ENSAYOS CLÍNICOS ALEATORIOS: LA MUERTE LENTA POR UN MILLÓN DE POLÍTICAS INNECESARIAS?

FUENTE: ASOC. MÉDICA CANADIENSE
Salim Yusuf
El Dr. Salim Yusuf es un profesor de Medicina en el Instituto de Investigación de Salud Poblacional de la Universidad McMaster, Hamilton, Ontario.

Antes de 1950 la práctica de la medicina se basa en gran medida en las observaciones de los resultados en un solo individuo oa un pequeño grupo de pacientes. Con el desarrollo de los ensayos controlados aleatorios (ECA) a mediados del siglo 20, la medicina fue rápidamente transformado, como cada vez se hicieron inferencias sobre la base de este método experimental.1 El primero de estos ensayos fueron llevado a cabo principalmente para investigar enfermedades infecciosas. Debido a que grandes efectos se esperaba (por ejemplo, una reducción de la mortalidad tasa o resultados de la enfermedad por más de la mitad), pequeños ensayos eran suficientes y, a menudo puede ser realizado por un solo investigador. Sin embargo, para la mayoría de las enfermedades crónicas (por ejemplo, las enfermedades cardiovasculares o el cáncer), tratamientos puedan tener en el mejor de sólo una moderada efecto beneficioso (aunque el daño potencial de los tratamientos puede ser mucho más grande). Esta toma de conciencia transformado ECA y llevó a la realización de grandes ensayos multicéntricos a menudo con decenas de miles de temas.2 Estos ensayos han proporcionado concluyentes pruebas de la eficacia, la falta de eficacia o daño de las numerosas terapias de muchas enfermedades;3 como tal, se han llevado a la generalizada uso de tratamientos eficaces probados, que ha impedido que varios decenas de millones de muertes prematuras y mucho sufrimiento. ECA y sus descubrimientos resultantes probablemente se encuentran entre los los hitos más importantes en la historia de la medicina.

El ECA multicéntrico se organizaron los primeros cometidos generalmente por académicos, ya sea con apoyo externo poco o sólo modesta el apoyo financiero de organismos gubernamentales (tales como médicos consejos de investigación o sus equivalentes en varios países) o, en ocasiones, la industria farmacéutica. Estos ensayos eran sencillas, tenían pocos obstáculos burocráticos para superar y son relativamente baratos. El valor de ECA grande fue cada vez más reconocida por los organismos reguladores de la salud (por ejemplo, los EE.UU. Food and Drug Administration) en los años 1980 y 1990, y estos cuerpos llegaron a exigir que tales ensayos se realizaron antes de medicamentos han sido aprobados. Como resultado, el número de grandes ensayos aumentado dramáticamente en los próximos 10 a 15 años. Hecho previamente por los investigadores seleccionados en un pocos centros académicos, ECA llegó a involucrar a un gran número de académicos y la comunidad los centros. De hecho, más de tres cuartas partes de los pacientes que actualmente entró en los ensayos de las enfermedades cardiovasculares son reclutados de centros académicos, y un gran número de pacientes de Europa del Este Europa, Asia y América del Sur ya han sido incluidas en tales ensayos.

Los ensayos multicéntricos a gran escala realizado en la década de 1980 y principios de Década de 1990 fueron en general simples. Se basó en la asignación al azar y evaluación imparcial de los resultados (basados en controles de placebo y "Resultados duros" como la muerte del paciente) para minimizar los errores.2 Las variaciones entre los centros en los criterios de inclusión para los pacientes con una condición particular, las diferencias en los tratamientos auxiliares y otras variaciones en los enfoques clínicos dentro de un ensayo se no importa, porque la asignación al azar (para el tratamiento activo o grupo de control dentro de un centro) y la inclusión de un gran número de los pacientes aseguró que estas variaciones se distribuyeron de manera similar entre los grupos de tratamiento que se comparan. El muy pequeño marginales costos de hacer estos ensayos fueron absorbidos por los investigadores y sus instituciones o necesitara más que la financiación externa modesta. Esta situación facilitó la realización de ensayos de gran tamaño a muy bajo costo. Por ejemplo, para los Estudios Internacionales Infarto de supervivencia mega-ensayos4,5,6,7 no había una sola página la recopilación de datos por tema, hay sitios fueron controlados, no eventos fueron "juzgados" y no los investigadores o instituciones recibieron un honorario por el trabajo adicional muy pequeño que los ensayos implicaba. Integridad de los resultados del ensayo fue asegurada porque de asignación al azar de un gran número de pacientes y resultados imparciales evaluación. Incluso un paciente ocasional que no acababa de cumplir los criterios de ingreso o las diferencias en los juicios entre los sitios acerca de si ciertos acontecimientos no primario debían ser informado apenas pueden influir en los resultados globales de un ciego aleatorizado ensayo realizado en varios cientos de centros.

Esta fortaleza clave inherente de la ECA - que la aleatorización provee los "controles" para superar la heterogeneidad de las poblaciones y prácticas - parece haber caído en el olvido como la organización de los ensayos se ha vuelto más compleja. Este paso desafortunado revés se ha traducido en los últimos ECA ser innecesariamente complicada, excesivamente burocrático y sustancialmente más caros.

Varias fuerzas han llevado a este cambio. En primer lugar, como los ensayos se convirtió en más complicado y recogida de datos más onerosas, las tasas se atención a los centros para cada paciente reclutado. Estas tarifas se cada vez más grandes ya que las empresas "compitieron" para llevar a cabo los ensayos. En segundo lugar, las actitudes de las instituciones ha cambiado, y vinieron los ensayos a ser visto como una fuente de ingresos adicionales, como resultado, algunos instituciones comenzaron a cobrar los gastos generales importantes, que en veces parecía estar muy por encima de los costes reales incurridos. En tercer lugar, el medio ambiente en las universidades y hospitales pasado a un modelo de negocio, con poco apoyo para cubrir salarios de los investigadores (no sólo para ejecutar el clínico específico juicio, sino también para cubrir el tiempo no remunerado dedicado a la investigación de otro tipo) y la de su personal más cualificado. Este entorno cambiante aumenta impulsado en los costos de los ensayos clínicos y obligó a los investigadores a considerar su participación en los ensayos sólo si eran "económicamente viable".

Dado que una prueba con éxito complete rápidamente en los pacientes con una condición común podría dar lugar a aumentos en los ingresos de varias decenas o cientos de millones de dólares al año para un compañía farmacéutica, estas empresas estaban dispuestas a invertir sumas importantes en los estudios de drogas. Nuevo "negocio" oportunidades También se levantó. Empresas organización y prestación de servicios para ensayos (conocido como organizaciones de investigación por contrato o CRO), pero con poco interés científico en las cuestiones planteadas, se levantó y ahora representan una industria multimillonaria. CRO son empresas en primer lugar, la obtención de beneficios para sus los accionistas o propietarios, con poca reinversión en la investigación o la salud. Por lo tanto, formas clínicas y otros de la investigación fueron transformados de una búsqueda en gran medida del conocimiento a la búsqueda en la que la generación de fines de lucro se convirtió en un objetivo clave. Debido a este cambio, todos los involucrados (Investigadores, instituciones, empresas y, en ocasiones, incluso patrocinadores no comerciales), ahora quiere un pedazo del pastel. Con el cada vez más cantidades de fondos que participan en ensayos clínicos, se refiere a sobre conflictos de interés fueron planteados y el número de directrices multiplicado. Una corriente de la normativa se puso en marcha con la intención de prevenir o detectar el fraude, el aumento de pacientes seguridad y garantizar la validez de los resultados de los ensayos. Estas regulaciones la documentación requerida en paralelo (y, por consiguiente, mucho más trabajo) en la recopilación de datos, especialmente en los ensayos patrocinados por la industria (Algunos de los cuales tienen formas que son unos cuantos cientos de páginas), y aumentó aún más los costos.8

Pero los redactores de las directrices y regulaciones parecen haber perdido de vista el hecho de que el fraude investigador (a diferencia de errores) ha sido muy raro y que en los casos en que el fraude se ha detectado, en general no ha afectado a los principales conclusiones de los ensayos multicéntricos de gran tamaño. Esto no debe ser una sorpresa, dado que la evaluación de la asignación al azar y cegado de los resultados de proporcionar garantías inherentes contra los tipos de errores o fraudes que puedan afectar a los resultados del ensayo general. Aunque el fraude no debe ser tolerada, la abrumadora mayoría de los controles actuales de los monitores (en la actualidad constituye otro mega-industria) y los organismos reguladores en los sitios clínicos (por ejemplo, la verificación de datos de origen, el control de un gran número de reglamentación "aprobación" y "enmiendas" y la certificación de laboratorios para siempre y pruebas de rutina) podría ser sustancialmente minimizado sin comprometer la validez de los ensayos.9

No obstante, los organismos reguladores de varios países han firmado en la legislación burocrática muchas prácticas que son caros e innecesarios y por lo tanto un desperdicio y tiene que ser aplicados de manera indiscriminada a tanto de la industria y el gobierno apoyado por el apoyo (o incluso sin financiación) ensayos. Estas prácticas pueden incluso ser contraproducentes, ya que investigadores honestos que están sobre todo interesados en la promoción de conocimiento encontrar la burocracia tan pesado que cada vez más negarse a participar en los ensayos. Por ejemplo, en la República Checa República nuevos reglamentos (normas internas del hospital que llevó a una gran parte - hasta el 100% en algunos casos - de los gastos de estudio que se toma como "gastos generales del hospital"), recientemente llegó a ser tan onerosos que los investigadores se redujo la participación en nuevos ensayos. cardiólogos experimentados eran menos y menos dispuestos tomar la posición de "investigador principal" a causa de la carga de trabajo administrativo general. Esto dio lugar a la revocación de las regulaciones en la mayoría de los hospitales, y la participación en los ensayos ha reanudado (p. Widimsky, Hospital Universitario de Vinohrady, Praga, República Checa, comunicación personal, 2004). Del mismo modo, ha habido una protesta generalizada en el Reino Unido entre investigadores clínicos en respuesta a los procedimientos onerosos impuestas por las recientes directivas europeas.10,11,12,13,14

A pesar del valor cada vez más reconocida de ECA, el gobierno financiación para la investigación como ha sido desproporcionadamente pequeña o inexistentes en la mayoría de los países. Por ejemplo, desde hace varias décadas, menos del 5% del presupuesto del Consejo de Investigación Médica de Canadá y más tarde los Institutos Canadienses de Investigación en Salud se ha dedicado a los ensayos aleatorios. A veces en los últimos años 1990, esta cifra fue de sólo 2%, sino que ha mejorado un poco en los últimos años pero aún sigue siendo insuficiente. Otros organismos (por ejemplo, la Fundación Canadiense para la Innovación) excluir los ensayos clínicos de la cartera de infraestructura de investigación que están dispuestos para financiar, sin embargo otros (por ejemplo, el corazón y el derrame de la Fundación Canadá y sus órganos provinciales) limitar la cantidad de fondos por subvención y disponer de normas que ponen múltiples obstáculos a la financiación de estudios en colaboración interprovincial. Estas normas en vigor obstáculo para la realización de grandes estudios en colaboración, sobre todo estudios sobre cuestiones importantes de salud pública en la que hay ningún interés comercial.

Todos estos incorporación de barreras han restringido sustancialmente la capacidad de los investigadores para abordar cuestiones importantes independiente de la industria farmacéutica y tienen potencialmente dificultado la evaluación de las terapias genéricos (por ejemplo, las nuevas aplicaciones para los medicamentos antiguos, suplementos nutricionales, los cambios de estilo de vida, de diagnóstico algoritmos, procedimientos quirúrgicos). En las raras ocasiones en que estos ensayos han sido financiados por los órganos de gobierno, la financiación en general no ha cubierto todos los costos de la investigación.9 Para compensar estas deficiencias, los investigadores se ven obligados a buscar financiación directa adicional de la industria (que suele ser difícil para obtener las preguntas acerca de las terapias genéricas) o, mucho más con frecuencia, para cruzar internamente subsidiar los ensayos de los medicamentos genéricos las preguntas de los excedentes de generación de los ensayos financiados por la industria en las que participan.

En esta edición (ver página 883) Lorena Ferris y David Naylor propondrá medidas adicionales.15 Ellos sugieren que todas las clínicas ensayos con un presupuesto normalizado, que el presupuesto de cada estudio se revelará a una junta de ética de investigación (REB) y que algunos financieros la información se revele en el formulario de consentimiento del paciente. La supuesta razón de su propuesta es para evitar conflictos de interés. Sin embargo, es difícil ver cómo el tener un presupuesto normalizado evitaría los conflictos de intereses en el marco de multicéntrico ensayos, especialmente cuando los contratos de estudios o de los presupuestos ya están revisado por ORE ni otros funcionarios de las instituciones. Por otra parte, divulgación de las disposiciones financieras de los posibles participantes por medio del formulario de consentimiento es probable que confundir, en lugar de informar (sobre todo en el caso de los pacientes con infección aguda enfermedades), ya que los pacientes no tienen ningún punto de referencia para evaluar si un determinado nivel de pago se justifica. formularios de consentimiento informado son ya demasiado larga y demasiado compleja, y los pacientes probablemente entender sólo una parte de la información proporcionada. Agregando un nivel adicional de complejidad a estas formas podría obstaculizar el debate sobre cuestiones clave de interés para los pacientes decisión de participar en el ECA (por ejemplo, los riesgos potenciales y los beneficios). Por otra parte, es razonable que una institución para solicitar detalles del presupuesto para hacer ensayos en sus instalaciones, y esta práctica ya es bastante común.

Las empresas tienden a tener formatos normalizados para los contratos (y presupuestos) en los ensayos multicéntricos, pero estos varían entre las empresas y también entre los países, como los reglamentos locales y vigente las leyes varían. Por lo tanto, creo que la normalización ulterior de formatos de presupuesto sería complicado e innecesario. Estoy a favor de Ferris y divulgación Naylor recomendación con respecto a los presupuestos a la REB que revisa el juicio. Sin embargo, los costos legítimos varían entre sitios y entre los ensayos, y podría ser difícil para la ORE (que ya están sobrecargados de trabajo) para evaluar qué presupuesto nivel es apropiado para un juicio en particular, a menos que la propuesta de presupuesto es sustancialmente fuera de línea (por ejemplo, tiempos, varios mayores de lo habitual en otros ensayos similares). En mi experiencia, es raro que los presupuestos sean excesivamente grandes, ya que cada $ 1000 adicionales por paciente en un estudio de 5000 pacientes agrega $ 5 millones de dólares para el presupuesto - una situación que no sería aceptable para los patrocinadores de la mayoría de los ensayos. Por otra parte, algunos ORE estaría en condiciones de evaluar con realismo la sobrecarga " costos "que realizan los investigadores (por ejemplo, para subvencionar sin financiación pero las actividades legítimas, personal de apoyo, y para cubrir su o su propio tiempo).

Pide que las normas complementarias no debe ser aceptada sin clara evidencia de problemas importantes y generalizados, así como evidencia de que las nuevas normas prevenir estos problemas sin socavando aún más la realización de ensayos clínicos bien. En A este respecto, no sé de ninguna evidencia de que la web actual de la burocracia y reglamentos ha mejorado la integridad de los ensayos, la mejora de seguridad de los pacientes y han contribuido a minimizar los conflictos de intereses reales. En nuestra experiencia de participación directa o indirecta con varios cien investigadores de numerosos ensayos, que nunca han sido testigos de una ocasión en que los pagos financieros condujo a conducta impropia que afectaron a los resultados del ensayo. Por el contrario, los errores o incluso descuido no ocurren con poca frecuencia, pero debido a su azar la naturaleza no sólo afectan de forma sistemática uno de los tratamientos que se comparan.

ECA grandes han servido a la ciencia y el bienestar de nuestros pacientes. Ellos son entre las formas más reproducible y válida de la investigación. Ellos tienen un número extraordinario de medidas de seguridad integradas, externa descuidos y las auditorías, las cuales protegen contra las formas graves prejuicios. Creo que los investigadores clínicos de mayor reputación ensayos tienen cuidado de asegurar la integridad y credibilidad de sus trabajo y para evitar o minimizar los conflictos de interés. Numerosos procedimientos normativos ya existentes, algunos de los cuales son redundantes, derrochador y caro. Independiente de los ensayos clínicos de importantes preguntas están en peligro de extinción debido a la constricción y excesivamente burocráticos. Esto, unido a la relativamente bajo nivel de financiamiento de fuentes nonindustry gobierno y otros para tales investigaciones, significa que algunos ensayos importantes de preguntas que podrían mejorar la salud no se puede hacer.11

En vez de nuevas normas, lo que realmente necesitamos es una evaluación de si las regulaciones existentes son útiles o perjudiciales. En efecto, hay una necesidad urgente de simplificar las normas para sensibles los niveles, eliminar las barreras existentes y aumentar significativamente el gasto público en los ensayos clínicos (y otras formas de clínica investigación), por lo que los ensayos de preguntas importantes pueden ser llevado a cabo independientemente de las compañías farmacéuticas. Con estos cambios, los avances en todas las formas de la investigación biomédica puede ser más rápidamente traducido en una mejor práctica clínica. Se la próxima década traer la reforma, con unas normas equilibradas y sensatas, o vamos a ver la escalada de la burocracia, la financiación de un gobierno limitado y la extinción de ensayos clínicos independientes? Espero que bien sentido y el equilibrio prevalecerá.

ß En las páginas artículos relacionados 883 y 892


Notas al pie

Agradecimientos: Doy las gracias a varios colegas (Dres. G. Dagenais, K. Teo, Gerstein H. y M. Gupta) por sus útiles comentarios. Sin embargo, asumo toda la responsabilidad para el artículo. Mi agradecimiento con Maria Nikkanen de asistencia de secretaría.

Conflicto de intereses: Ninguno declarado.

Correspondencia a: El Dr. Salim Yusuf, de Investigación en Salud Poblacional Instituto de la Universidad McMaster, Hamilton 252-237 Barton San E, EN 2X2 L8L; 905 521-1166; yusuf@ccc.mcmaster.ca


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