jueves, 11 de septiembre de 2014

ANÁLISIS DEL NUEVO RÉGIMEN PARA LOS ENSAYOS CLÍNICOS DE LA UNIÓN EUROPEA


FUENTE: www.microjuris.com

Autor: Cantafio, Fabio Fidel -

Fecha: 11-sep-2014

Cita: MJ-DOC-6874-AR | MJD6874




Sumario:

I. Introducción. II. Comentarios. III. Conclusión.



Doctrina:

Por Fabio F. Cantafio (*)

I. INTRODUCCIÓN

En este trabajo comentaré algunos aspectos destacados de la nueva legislación de la Unión Europea (UE) que regula en forma completa la actividad de investigación de medicamentos en las personas (mencionadas también como «sujetos humanos» en los documentos bioéticos). Además, en paralelo, voy a comparar algunas de las normas del nuevo régimen europeo con las correlativas, pertenecientes a los regímenes nacional y provinciales de investigaciones en salud humana en Argentina.

Si además consideramos que esta normativa comunitaria constituye una de las referencias internacionales de la legislación en el campo de los ensayos clínicos, su estudio resulta de suma importancia atento a que sus disposiciones, tanto más las protectorias de las personas involucradas como sujetos, se proyectan a los ensayos que las compañías farmacéuticas realizan en otros países, en particular en Latinoamérica. Un elemental criterio de equidad puede sugerir que las disposiciones del reglamento europeo que ofrecen un nivel mayor de protección del bienestar y los derechos humanos de sus ciudadanos, que con espíritu altruista aceptan voluntariamente participar como sujetos de una investigación, se debieran hacer extensibles a los ensayos realizados en otras comunidades ubicadas fuera de su territorio.

Como era de esperar de la aplicación de los principios generales del derecho y de los propios de la ética en la investigación biomédica en seres humanos, la interpretación que admite la aplicación extraterritorial de las normas europeas es consistente con la opinión de la propia autoridad de aplicación foránea, la Agencia Europea de Medicamentos (en inglés, EMA), en sus guías destinadas a «la realización de estudios clínicos desarrollados en países que no pertenecen a la UE/EEA». (1) En este documento se pone de manifiesto que no es éticamente aceptable aplicar un «doble estándar» según el territorio de que se trate.

Como antecedente, el día 16 de abril de 2014 el Parlamento Europeo y el Consejo aprobaron el Reglamento (UE) 536/2014 (2) «sobre los ensayos clínicos demedicamentos de uso humano», que establece un nuevo marco normativo comunitario para esta actividad. La normativa, que unifica la legislación en la materia, se aplicará a todos los ensayos clínicos realizados en el territorio de la Unión; es de carácter obligatorio y deroga el régimen anterior (regulado mediante la Directiva 2001/20/CE).

No obstante, distintas cuestiones como aquellas regidas por los códigos civiles y penales de los Estados miembros (p. ej., relativas a la edad del consentimiento en los menores, las personas que pueden tomar decisiones en salud por el paciente/sujeto del EC -consentimiento informado por representación- en materia de faltas y en lo penal) quedarán sujetas al derecho de cada Estado.

Esto último guarda cierta analogía -y plantea idénticos problemas- con la legislación federal y provincial en la Argentina, donde ciertas materias -a falta de una ley nacional de investigación en salud humana- quedan regidas por las disposiciones de las leyes sobre investigación clínica sancionadas por las provincias en ejercicio de sus competencias -concurrentes- en materia de salud pública, dentro de sus territorios. Entre los asuntos incluidos merece mención especial la reglamentación del funcionamiento de los comités de ética y el consentimiento por subrogación, los estudios en poblaciones vulnerables, todos ellos asuntos que se tratarán en particular más adelante.

Cabe aclarar que el reglamento entró en vigor el día 5 de julio (conforme art. 99) y no se aplicará a los trámites de autorización presentados antes del 28/5/2016.

II. COMENTARIOS

1. Adopción de un procedimiento interactivo de evaluación

Por el reglamento se establece un procedimiento de tramitación y evaluación de una solicitud de autorización de un ensayo clínico (EC), de carácter interactivo, centralizado y simultáneo, presentado por vía electrónica a través de un sitio especial o portal (denominado «portal de la UE»), (3) que será administrado por la Agencia Europea de Medicamentos.El trámite de evaluación se dirige a cada una de las autoridades sanitarias nacionales seleccionadas por el interesado (indicadas por la norma como «Estado miembro implicado», (4) correspondiente a cada autoridad del Estado miembro a la que se dirige una solicitud de EC). A elección de la firma patrocinadora del EC, se dará intervención a la autoridad del Estado que evaluará globalmente el estudio y será el contacto de aquella (nombrado como «Estado miembro notificante»). (5) La designación referida anteriormente no obsta a la facultad de cualquier otro Estado miembro de intervenir en calidad de «notificante».

A partir del nuevo trámite centralizado se hace necesario armonizar el contenido y formato del expediente de solicitud de aprobación de un EC para que todos los Estados miembros dispongan de la misma información y para simplificar el proceso de solicitud.

Cuando el protocolo aprobado reciba modificaciones (enmiendas) importantes que afecten los derechos de los sujetos o su seguridad, o tengan impacto en la confiabilidad de los datos obtenidos, se las someterá al mismo proceso de revisión correspondiente al estudio originario (evaluación completa). (6)

El Estado miembro implicado podrá autorizar, autorizar con condiciones (o restricciones) o denegar la autorización del EC.

La normativa no se aplica a los estudios sin intervención sobre la persona del sujeto o «no intervencionales» (u observacionales).

2. Creación de una base de datos de EC de carácter público

Se creará una base de datos (BD) de la UE que identificará a cada ensayo clínico presentado a través del portal de la UE mediante un número UE correspondiente y único (art. 81). (7)

Además la misma BD de la UE servirá de apoyo al trámite de registro de nuevos medicamentos en la UE.En consecuencia, «con el fin de permitir al promotor hacer referencia a solicitudes anteriores, se emitirá un número UE de medicamento para cada medicamento sin autorización de comercialización y se emitirá un código UE de sustancias activas para cada nueva sustancia activa que no haya sido autorizada anteriormente en la Unión como componente de un medicamento». (8)

Desde el interés de la población y la transparencia, la BD tiene además la finalidad de permitir a los ciudadanos de la Unión el acceso a la información clínica obtenida de los medicamentos. Para ello, todos los datos guardados en la BD de la UE tendrán un formato que facilite la búsqueda; todos los datos relacionados estarán agrupados mediante un número UE de ensayo, y se habilitarán hiperenlaces con el fin de vincularlos con los datos y los documentos relacionados incorporados en la base de datos de la UE y en otras bases de datos gestionadas por la EMA. (9)

En particular se vincularán a un protocolo el resumen del EC, un «resumen dirigido a las personas legas» (explicativo para el público en general), el protocolo del estudio y parte del informe de evaluación de un ensayo clínico, así como los datos de otros ensayos clínicos en los que se utilice el mismo medicamento en investigación. (10) La finalidad de proveer dicha información pública sobre los EC es proteger la salud de la población y fomentar la capacidad de innovación de la investigación médica de la Unión, sin desmedro de los legítimos intereses económicos de los promotores.

En principio se establece que una parte de la información de la BD de la UE tendrá carácter público, salvo que por razones específicas no deba publicarse un elemento de la misma, para proteger el derecho del individuo a su vida privada y el derecho a la protección de sus datos de carácter personal.

3.Adopta como referencia a la Declaración de Helsinki de la AMM, en su texto del año 2008

La norma adopta como referencia a las Buenas Prácticas Clínicas (en inglés, Good Clinical Practice, GCP), documento aprobado en la Conferencia Internacional de Armonización (11) (sigla en inglés, ICH) y a la Declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial (DH de la AMM), en su texto del año 2008. (12)

El mantenimiento del texto del año 2008 de la declaración, frente a las versiones anteriores y a la última aprobada en 2013, ha sido cuestionado por una corriente de la bioética, en particular, respecto a las directrices amplias -y por lo tanto que podrían ofrecer una menor protección a las personas involucradas y a sus derechos- que admiten el uso de placebo con menos reparos.

En términos estrictos, por placebo se entiende el uso de una sustancia farmacológicamente inerte que se emplea como sustituto del producto en investigación con el fin de actuar como comparador en un estudio de farmacología clínica, siempre que se respeten los criterios éticos de protección de los participantes.

Seguidamente se presenta un cuadro comparativo de los textos de la DH de los años 2008 y 2013, que abordan el empleo de placebo. (13)
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Si bien de las dos versiones se desprende claramente el principio por el cual los sujetos que no reciben el tratamiento experimental deben recibir las «mejores intervenciones probadas» (aprobadas, comprobadas), el texto de la versión de la DH de año 2008 parece ser más laxo debido a que admite «el uso de un placebo, o ningún tratamiento» por «razones metodológicas, científicas y apremiantes», en donde el adjetivo empleado engloba muchas situaciones caracterizadas por la presión o la premura (¿de las necesidades humanas, del mercado?) conceptos indeterminados.El texto sobre el uso de placebo de la DH del año 2013 exige que dicho empleo se base en «razones metodológicas científicamente sólidas y convincentes» que impone una justificación más estricta, y en el cual, además, se ha eliminado el criticado término «apremiante».

Además de la justificación científico-metodológica se ha de tener en cuenta a las probables consecuencias o efectos para la salud y el bienestar de los sujetos por el uso del pl acebo o de una intervención menos eficaz, que funciona como condición de su admisibilidad.

En la versión de la DH del año 2013, la condición de admisibilidad se formula de modo que se exige evaluar si los sujetos de la investigación «no correrán riesgos adicionales de daño grave o irreversible como consecuencia de no recibir la mejor intervención probada».

Ahora bien, más allá de la DH, la Resolución 1480/11
http://ar.microjuris.com/img/icon/icon_text.gifdel Ministerio de Salud de la Nación de Argentina sienta las siguientes directrices cuando sea necesario el uso del placebo en el diseño del ensayo: «P17. Los beneficios y riesgos de una nueva intervención deben compararse con aquella que haya demostrado ser la mejor hasta el momento. El uso de placebo solo es aceptable cuando no exista una intervención alternativa de eficacia probada o cuando esta técnica sea necesaria por razones metodológicas o científicas válidas y los riesgos de daño o de padecimiento sean menores». (14)

«Consideraciones sobre la necesidad científica de usar placebo.

»En los casos en los que existe una terapia estándar, el uso de control placebo en lugar de ese control activo debe restringirse a situaciones en las que los riesgos de daño o padecimiento sean menores y se haya justificado adecuadamente su necesidad científica.Un principio metodológico señala que la comparación entre dos o más sustancias activas solo muestra la eficacia relativa entre ellas, mientras que la comparación con placebo permite establecer la eficacia real y, además, distinguir los efectos adversos específicos de la sustancia activa. Esto tiene especial relevancia cuando la condición se caracteriza por presentar síntomas fluctuantes y/o de remisión espontánea, posee altas tasas de respuesta a placebo y las terapias existentes solo tienen eficacia parcial o no han mostrado superioridad a placebo de manera consistente en estudios previos.»

Cuando en el protocolo de la investigación se incluye un «grupo control» de sujetos, que se requiere metodológicamente como comparador e indica qué ocurre cuando no se administra el tratamiento que se desea estudiar (consecuencia), la resolución ministerial prescribe: «Grupos controles. El diseño de grupos controles se justifica solo cuando exista una verdadera incertidumbre en la comunidad científica acerca de cuál de los tratamientos del estudio es el mejor, dado que no es ético someter a los participantes al riesgo de recibir un tratamiento de inferior eficacia. Por esta razón, los protocolos de estos ensayos deben incluir procedimientos para vigilar la ocurrencia de fallas terapéuticas o de eventos adversos y las medidas del caso, por ejemplo, cancelar la investigación si un análisis interino demostrara que un tratamiento es claramente superior a los demás. En tal caso, y como principio general, se debería ofrecer a los demás participantes el tratamiento que haya resultado superior, siempre en función de la situación clínica y la respuesta de cada participante.En ensayos clínicos que midan frecuencia de mortalidad o de eventos de salud graves, evalúen intervenciones de alto riesgo o incluyan gran cantidad de individuos, es recomendable contar con un consejo de monitoreo de datos y seguridad independiente para evaluar los datos interinos». (15)

En el caso de que en un protocolo se proponga el uso de placebo, el comité de ética en investigación (CEI) deberá evaluar si el protocolo incluye los siguientes mecanismos para minimizar los riesgos: «(a) el consentimiento expresa claramente el uso de placebo y sus riesgos;

»(b) el período de tratamiento es el mínimo posible para reducir la exposición a no-tratamiento;

»(c) el control de los participantes será frecuente y estricto, y se prevé retirar al paciente del estudio o transferirlo a tratamiento activo (rescate) apenas se detecte falla terapéutica;

»(d) existe un plan de análisis interinos y un consejo independiente de monitoreo de datos, con reglas claras para la detención del estudio por razones de seguridad;

»(e) diseño cruzado: los grupos reciben alternativamente tratamiento activo o placebo; y

»(f) diseño de adición: cuando sea científica y médicamente posible, todos los participantes deberían recibir el tratamiento estándar, agregando ya sea el producto experimental o placebo».

»Debe prestarse especial atención a los proyectos que proponen el uso de placebo en grupos o comunidades que no tienen acceso a una terapia estándar. El uso de placebo no debe aceptarse cuando este sea su único fundamento».

4. Categorización del riesgo según la clase de intervención

También se establecen diferentes categorías de riesgo admisible para los sujetos que intervienen en los ensayos clínicos que inciden diversamente en la toma de decisiones y las exigencias que se imponen a los investigadores y patrocinadores para su realización, según la clase de intervención médica involucrada.

Se sostiene que el riesgo para la seguridad de los sujetos de un ensayo proviene fundamentalmente de dos fuentes:el medicamento en investigación y la intervención.

En consistencia con las fuentes mencionadas se incorporan criterios y procedimientos administrativos diferenciados basados en las distintas categorías de riesgo de los ensayos clínicos. Las dos categorías incorporadas son las siguientes:

1) «Ensayo clínico de bajo nivel de intervención» (que guarda un paralelo con las categorías A y B 1 del documento de la OCDE): (16)

Estos ensayos clínicos están sujetos a normas menos rigurosas, en lo que se refiere a la monitorización, los requisitos sobre el contenido del archivo maestro y la trazabilidad de los medicamentos en investigación.

Los ensayos clínicos de bajo nivel de intervención comprenden los casos en los cuales el medicamento en investigación ya ha obtenido una autorización de comercialización, lo que implica que su calidad, seguridad y eficacia han sido evaluadas durante el procedimiento de autorización originario. En esta misma categoría se ubican los EC que emplean medicamentos aprobados pero cuando no se utilizan de acuerdo con las condiciones e indicaciones comprendidas en la autorización de comercialización (y por tal razón se lo considera como un uso fuera de la indicación del prospecto o «off label»). Esos usos propuestos que forma parte de la intervención del EC se deben sustentar en pruebas y estar respaldados por datos científicos seriamente documentados (17) relativos a su seguridad y eficacia. Además, en estas intervenciones de nuevos usos de medicamentos se incluye como condición que la intervención solamente implique o genere «un riesgo adicional muy limitado» para los sujetos sometidos a ensayo, «comparado con el de la práctica clínica habitual» para su condición.La justificación dada por la norma es que estos EC son a menudo cruciales para evaluar tratamientos y diagnósticos estándares (comprobados) y cuando tienen como objetivo optimizar el uso de medicamentos, con lo que contribuyen a sostener un elevado nivel de la salud pública.

Los EC de bajo nivel de intervención deben satisfacer las condiciones acumulativas (18) siguientes:

a) los medicamentos en investigación, excluidos los placebos, se hallan autorizados;

b) Respecto del protocolo del ensayo clínico:

i) los medicamentos en investigación se utilizan de conformidad con los términos de la autorización de comercialización, o

ii) el uso de los medicamentos en investigación se basa en pruebas y está respaldado por datos científicos publicados sobre la seguridad y eficacia de dichos medicamentos en investigación en alguno de los Estados miembros implicados, y

c) los procedimientos complementarios de diagnóstico o seguimiento entrañan un riesgo o carga adicional para la seguridad de los sujetos que es mínimo comparado con el de la práctica clínica habitual en alguno de los Estados miembros implicados.

Es importante comprender el alcance del estándar de riesgo «mínimo» que se emplea para categorizar los ensayos clínicos en función del «bajo nivel de intervención», diferenciándolo cuando se lo utiliza en otras partes del reglamento (p. ej., personas incompetentes, mujeres embarazadas). En efecto, la norma del art. 2, al mencionar al «riesgo mínimo», lo toma como un concepto relativo a otras circunstancias (por oposición al absoluto) y aditivo, es decir, considerado como «un riesgo adicional para la seguridad de los sujetos, que es mínimo comparado con el de la práctica clínica habitual». (19)

2) Clasificación de riesgo para aquellas intervenciones que se encuadran en la definición de ensayo clínico (correspondiente a las categorías B.2 y C de la OCDE):

La norma define al «estudio clínico» como «toda investigación relativa a personas destinada a:»a) descubrir o comprobar los efectos clínicos, farmacológicos o demás efectos farmacodinámicos de uno o más medicamentos;

»b) identificar cualquier reacción adversa a uno o más medicamentos, o

»c) estudiar la absorción, la distribución, el metabolismo y la excreción de uno o más medicamentos, con el objetivo de determinar la seguridad y/o eficacia de dichos medicamentos».

Por su parte, el reglamento define al ensayo clínico como «un estudio clínico que cumpla cualquiera de las siguientes condiciones: a) se asigna de antemano al sujeto de ensayo a una estrategia terapéutica determinada, que no forma parte de la práctica clínica habitual del Estado miembro implicado; b) la decisión de prescribir los medicamentos en investigación se toma junto con la de incluir al sujeto en el estudio clínico, o c) se aplican procedimientos de diagnóstico o seguimiento a los sujetos de ensayo que van más allá de la práctica clínica habitual». (20)

Cuando un protocolo cumple con la definición anterior se ubica en la clasificación de riesgo que se comenta (es decir, no mínimo).

5. La pertinencia de una investigación

Reviste suma relevancia entre los mecanismos posibles para asegurar la protección del bienestar y de los derechos humanos de los sujetos la incorporación del concepto y estándar (21) de pert inencia para la admisión de un EC.

Como expuse en presentaciones públicas (según el esquema incluido abajo) la pertinencia es un concepto fundamental que articula, ex ante, el objeto científico de una investigación, la justificación ética y los intereses de los sujetos que eventualmente participen.
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La pertinencia constituye un requisito de fondo incluido normativamente en la etapa de la evaluación de un protocolo de investigación, de suma importancia para determinar la admisibilidad del EC y que forma parte de la que denomino la protección sustancial de los sujetos del estudio.Es sustancial porque, como se muestra en el esquema, atañe al protocolo del EC -y por lo tanto a la intervención médica- y justifica la inclusión de la población -en su situación particular- en el estudio en concreto. Por su parte, la protección «formal» se relaciona con el control del contenido de la información volcada en el formulario de consentimiento informado (FCI) provisto al sujeto y aprobado por el comité de ética en investigación (CEI) y la autoridad competente; también incluye los mecanismos previstos para asegurar la debida información y documentar la voluntad libre del sujeto (o la de su representante, CI subrogado).

En este marco teórico, el concepto de «pertinencia» ha sido empleado con distintos alcances. Un significado es de índole de política sanitaria (p. ej., si una dada investigación encara un problema de salud de la población del país anfitrión). (22) El significado que corresponde a la directriz se expresa en dos sentidos: 1) el potencial beneficio al sujeto del estudio (23) y 2) el mérito o superioridad de la intervención experimental (evaluada en forma global, con los pro y contra) vs. la terapia establecida o estándar (si ella existe).

Retomando el análisis de la pertinencia en el reglamento europeo, allí se desarrolla el concepto en su significado y sus aplicaciones con las siguientes palabras: «La evaluación de una solicitud de autorización de ensayo clínico debe abordar, en particular, los beneficios terapéuticos y para la salud pública esperados ("pertinencia") y el riesgo y los inconvenientes para el sujeto de ensayo.Por lo que respecta a la pertinencia, hay que tener en cuenta varios aspectos, como, por ejemplo, si el ensayo clínico ha sido recomendado o impuesto por las autoridades reguladoras responsables de la evaluación de medicamentos y la autorización de su comercialización, y si los criterios de valoración subrogados, cuando se utilicen, están justificados». (24)

El análisis de la pertinencia del EC incluye la evaluación a efectos de determinar si los grupos de sujetos que participan en el ensayo clínico representan a la población que se va a tratar con el medicamento o, de no ser así, la explicación y justificación proporcionada de conformidad con el Anexo I, apdo. 17, letra y (25) del reglamento; del estado actual de los conocimientos científicos; de corresponder, si el ensayo clínico ha sido recomendado o impuesto por alguna autoridad regulatoria competente (art. 6, Informe de evaluación. Aspectos que incluye la parte I).

6. Condiciones de admisibilidad de un ensayo clínico

El art. 28 del reglamento impone un conjunto de condiciones que deben satisfacerse como prerrequisito de admisibilidad de un EC. Estas son:

• Si los beneficios para los sujetos de ensayo esperados (o para la salud pública) justifican los riesgos y los inconvenientes previsibles y si se supervisa de forma constante el cumplimiento de esta condición (inc. a).

• Si antes de su ingreso al estudio, los sujetos de ensayo o, si un sujeto no es capaz de dar su consentimiento, su representante legalmente designado, han sido debidamente informados (conf. art. 29, apdos. 2 a 6) (inc. b) y si está previsto que los sujetos tengan oportunidad de elaborarla y otorgar el consentimiento libremente (conf. art. 29) (inc. c).

• Si se respetan los derechos del sujeto de ensayo a su integridad física y mental, y a su intimidad, como también si se protegen los datos que le conciernen de conformidad con la Directiva 95/46/CE (inc.d).

• Si el ensayo clínico ha sido diseñado para reducir al mínimo el dolor, la incomodidad, el miedo y cualquier otro riesgo previsible para los sujetos de ensayo, y si tanto el nivel de riesgo como el grado de incomodidad están específicamente definidos en el protocolo y se tendrán bajo supervisión constante (inc. e).

• Si la atención médica brindada a los sujetos de ensayo está bajo la responsabilidad de un médico debidamente cualificado (inc. f).

• Si se han facilitado al sujeto los datos de contacto de una entidad que puede proporcionarle información adicional en caso de necesidad (inc. g).

• Si al momento de otorgar el CI no se ha ejercido en los sujetos de ensayo influencia indebida alguna, inclusive de carácter económico, para que participen en el ensayo clínico (inc. h).

• Si prevé en especial el consentimiento del sujeto o, cuando corresponda, de su representante para que sus datos se utilicen con fines exclusivamente científicos al margen del protocolo del ensayo clínico. Dicho consentimiento es revocable en cualquier momento (párr. 2º).

• La norma dispone que: «La investigación científica que esté haciendo uso de los datos al margen del protocolo del ensayo clínico se efectuará de conformidad con el derecho aplicable en materia de protección de datos».

• Establece el derecho del sujeto de ensayo de revocar el CI, sin expresión de causa, y retirarse del mismo «sin sufrir por ello perjuicio alguno» (párr. 3º).

• La revocación del CI, sin perjuicio de lo dispuesto en la Directiva 95/46/CE, «no afectará a las actividades que ya se hayan realizado y a la utilización de los datos obtenidos» mediando el consentimiento válido.

El examen del protocolo del EC, además, según el art. 6, comprende:

• Si se trata efectivamente de un ensayo clínico de bajo nivel de intervención, cuando así lo haya declarado el promotor.

La evaluación de los beneficios terapéuticos y para la salud pública que se esperan, teniendo en cuenta:• las características de los medicamentos en investigación y los conocimientos que se tengan de ellos (estado del conocimiento);

• la pertinencia del ensayo clínico -que se analizó en particular en este trabajo-;

• la fiabilidad y solidez de los datos obtenidos en el ensayo clínico, teniendo en cuenta el planteamiento estadístico, el diseño del ensayo clínico y su metodología, incluyendo el tamaño de la muestra y la aleatorización, los comparadores y los criterios de valoración.

Correlativamente, la evaluación de los riesgos e inconvenientes para el sujeto de ensayo, tomando en consideración (párr. 2º):

• las características de los medicamentos en investigación y los medicamentos auxiliares, y los conocimientos que se tengan de ellos;

• las características de la intervención, comparada con la práctica clínica habitual;

• las medidas de seguridad, incluidas las disposiciones relativas a medidas para minimizar riesgos, el seguimiento, las notificaciones de seguridad y el plan de seguridad;

• el riesgo que entraña para la salud del sujeto de ensayo el problema de salud para el que se está sometiendo a estudio el medicamento en investigación.

• si la información de la droga en investigación provista por el patrocinador al investigador (incluida en el «manual del investigador» o «brochure») es completa y está actualizada.

7. Intervención del comité de ética

La norma comunitaria establece que el examen ético será realizado por un comité de ética que se conformará y funcionará con arreglo al derecho del Estado miembro implicado (al derecho nacional) (art. 4, Autorización previa).

Dicho examen por parte del comité de ética podrá abarcar aspectos considerados en la parte I del informe de evaluación de la solicitud de autorización de realización de ensayos clínicos (indicados en el art. 6 -ver el acápite anterior-), y aquellos incluidos en la parte II de ese informe de evaluación (comprendidos en el art.7), de la forma que sea apropiada para cada Estado miembro implicado.

En este régimen se define al «comité ético» como un «organismo independiente establecido en un Estado miembro de conformidad con el derecho de dicho Estado miembro y facultado para formular dictámenes a los efectos del presente Reglamento, teniendo en cuenta los puntos de vista de las personas legas, en particular, los pacientes o las organizaciones de pacientes». (26)

También establece como causa de denegación de la autorización del ensayo clínico, cuando un comité de ética haya emitido un dictamen reprobatorio y que, de conformidad con el Derecho del Estado miembro implicado, se haya establecido que sus dictámenes tengan validez en todo el territorio de ese Estado miembro. Este último deberá prever un procedimiento recursivo de dicha denegación. (art. 8, Decisión sobre el ensayo clínico).

8. Grupos vulnerables

Se fijan prioridades para los «grupos vulnerables» (las personas de salud delicada o de edad avanzada, las personas que padecen múltiples afecciones crónicas y las que sufren trastornos de salud mental, etc.). En estas situaciones, se establece que «los medicamentos que puedan ser portadores de un valor clínico importante deben ser investigados de forma exhaustiva y adecuada por sus efectos en esos grupos específicos. (27)

Además se incorporan directrices especiales cuando los sujetos del estudio pertenecen a colectivos vulnerables (niños y adolescentes, «incapaces», mujeres embarazadas, etc.), dirigidas a prestar una atención específica a la evaluación de la solicitud de autorización teniendo en cuenta la experiencia adquirida en dicha población o recabando asesoramiento sobre los problemas clínicos, éticos y psicosociales específicos de cada grupo (art. 10).

También se proponen disposiciones particulares para la protección de las mujeres embarazadas y en período de lactancia que participen en ensayos clínicos, especialmente, si dichos ensayos no tienen el poten cial de generar beneficios directos para ellas, su embrión, feto o niño tras el nacimiento (arts.10 y 33).

Respecto de la participación de mujeres embarazadas o en período de lactancia en una investigación, la protección especial aludida se incluye en el art. 33, que reza: «Art. 33 Ensayos clínicos con mujeres embarazadas o en período de lactancia

»Solo podrá realizarse un ensayo clínico con mujeres embarazadas o en período de lactancia si, además de las condiciones establecidas en el artículo 28, se cumplen todas las siguientes:

»a) el ensayo clínico tiene el potencial de generar un beneficio directo para la mujer embarazada o en período de lactancia afectada, o para su embrión, feto o niño tras el nacimiento, superiores a los riesgos y cargas que supone, o

»b) si dicho ensayo clínico no genera un beneficio directo para la mujer embarazada o en período de lactancia afectada, ni para su embrión, feto o niño tras el nacimiento, el ensayo puede realizarse solo si: (28)

»i) no puede realizarse un ensayo clínico de eficacia comparable con mujeres que no estén embarazadas o en período de lactancia;

»ii) el ensayo clínico contribuye a la consecución de resultados potencialmente beneficiosos para las mujeres embarazadas o en período de lactancia, para otras mujeres en relación con la reproducción o para otros embriones, fetos o niños, y

»iii) el ensayo clínico presenta un riesgo mínimo y supone una carga mínima para la mujer embarazada o en período de lactancia afectada, y para su embrión, feto o niño tras el nacimiento;

»c) cuando se realice una investigación con mujeres en período de lactancia se pone especial cuidado en evitar cualquier repercusión negativa en la salud del niño, y

»d) no se ofrece ningún incentivo o estímulo económico al sujeto de ensayo, salvo una compensación por los gastos y la pérdida de ingresos directamente relacionados con la participación en el ensayo clínico».

9. Consentimiento por representación o subrogado

El art.29 del reglamento regula, en general, el consentimiento informado: «1. El consentimiento informado constará por escrito, estará fechado y firmado por la persona que realice la entrevista contemplada en el apartado 2, letra c), y por el sujeto de ensayo o, si no es capaz de dar su consentimiento informado, su representante legalmente designado tras haber sido debidamente informado de conformidad con el apartado.

»2. Si el sujeto de ensayo no puede escribir, podrá dar y registrar su consentimiento utilizando los medios alternativos adecuados en presencia de al menos un testigo imparcial. En ese caso, el testigo firmará y fechará el documento de consentimiento informado. El sujeto de ensayo o, si no es capaz de dar su consentimiento informado, su representante legalmente designado recibirá una copia del documento por el que otorga su consentimiento informado (o una copia de su registro). El consentimiento informado deberá estar documentado. Se concederá al sujeto, o a su representante legalmente designado, un plazo de tiempo adecuado para que reflexione acerca de su decisión de participar en el ensayo clínico».

Respecto de la directiva derogada (Directiva 2001/20/EC), el reglamento ha corregido una terminología legal impropia que aquella contenía, en alusión al mal llamado «representante legal», (29) empleada en sus disposiciones relacionadas a la representación de los sujetos de un EC cuando ellos están impedidos de prestar el CI. En su lugar el reglamento incorporó un término más adecuado: «representante legalmente designado».

Debido a los inconvenientes que en la práctica ha causado y aún produce, el empleo del término «representante legal» en la legislación argentina se hace pasible de críticas, con fundamento en los antecedentes de los documentos internacionales de bioética.

En esta línea de razonamiento, el término «representante legalmente designado» alude a la persona que oficia de representante del sujeto, cuando este es menor o falto de competencia bioética y está habilitado para consentir por el sujeto, en su exclusivo beneficio.Dicho representante está establecido o es determinable de acuerdo a la legislación de cada uno de los Estados miembros, (30) que regula la asistencia médica o el sistema de salud.

En consecuencia, seguirán siendo las legislaciones (ordenamiento) de los Estados miembros las que determinen quiénes son las personas que pueden representar al sujeto cuando el mismo es incompetente para otorgar un consentimiento por sí. Normalmente esta materia se ubica en las legislaciones sanitarias de derechos del paciente, de regulación de los servicios de salud, o inclusive, en las leyes de investigación clínica (como en España).

En congruencia, se define al «representante legalmente designado» como: la «persona física o jurídica, autoridad u organismo que, según la normativa del Estado miembro implicado, está facultado para dar su consentimiento informado en nombre de un sujeto de ensayo incapaz o de un menor». (31)

Para ampliar los fundamentos, cabe señalar que el lenguaje adoptado por la norma comunitaria es consistente con los documentos de referencia internacional. Así, en las Pautas Éticas Internacionales para la Investigación Biomédica en Seres Humanos preparadas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS) (versión Ginebra, 2002), en la pauta 15, (32) se señala:Antes de iniciar una investigación en individuos que por padecer trastornos mentales o conductuales son incapaces de dar adecuadamente consentimiento informado, el investigador debe garantizar que:

«tales personas no serán sujetos de una investigación que pueda ser igualmente bien realizada en personas cuya capacidad de dar consentimiento informado en forma adecuada no se encuentre menoscabada»;

»el propósito de la investigación sea obtener un conocimiento relevante para las necesidades particulares de salud de personas con trastornos mentales o conductuales;

»se haya obtenido el consentimiento de cada sujeto de acuerdo con sus capacidades, y se haya respetado siempre la eventual negativa del potencial sujeto a participar en la investigación, a menos que, en circunstancias excepcionales, no hubiese alternativa médica razonable y la legislación local permitiese invalidar la objeción; y

»en aquellos casos en que los potenciales sujetos carezcan de la capacidad de consentir, se obtenga la autorización de [un miembro responsable de la familia o de un representante legalmente autorizado de acuerdo con la legislación aplicable]» [énfasis añadido].

Como puede advertirse, el documento CIOMS emplea el término «representante legalmente autorizado de acuerdo con la legislación aplicable» que tiene un significado muy distinto a «representante legal».

Cabe señalar que la versión en inglés del último párr. de la pauta 15 dice: «in cases where prospective subjects lack capacity to consent, permission is obtained from a responsible family member or a [legally authorized representative in accordance with applicable law]» [énfasis añadido]. Es decir, «legally authorized representative».

Dicha directriz se refiere al representante legalmente autorizado y no al «representante legal» que es un concepto jurídico distinto.

Es por ello que en la versión en castellano del párr. 28º de la Declaración de Helsinki de la AMM, según el texto adoptado en el año 2013, se ha traducido de modo impreciso «legally authorized representative» por «representante legal», término que genera confusiones e infructuosas discusiones en nuestro país. El texto del párr. 28º es el siguiente:«Cuando el individuo potencial sea incapaz de dar su consentimiento informado, el médico debe pedir el consentimiento informado del representante legal. (33) Estas personas no deben ser incluidas en la investigación que no tenga posibilidades de beneficio para ellas, a menos que esta tenga como objetivo promover la salud del grupo representado por el individuo potencial y esta investigación no puede realizarse en personas capaces de dar su consentimiento informado y la investigación implica solo un riesgo y costo mínimos».

Respecto de la admisibilidad de un EC con sujetos incapaces, el Reglamento UE introduce en el art. 31 (34) las siguientes condiciones: «a) se ha obtenido de su representante legalmente designado el consentimiento informado;

»b) el sujeto incapaz ha recibido la información a que se refiere el artículo 29, apartado 2, de una forma adaptada a su capacidad para entenderla;

»c) el investigador respeta el deseo explícito de un sujeto incapaz, pero que puede formarse una opinión y evaluar la información a que se refiere el artículo 29, apartado 2, de negarse a participar en el ensayo clínico o de retirarse en cualquier momento;

»d) no se ofrece ningún incentivo o estímulo económico al sujeto ni a su representante legalmente designado, salvo una compensación por los gastos y la pérdida de ingresos directamente relacionados con la participación en el ensayo clínico;

»e) el ensayo clínico es esencial por lo que respecta a los sujetos incapaces y no pueden obtenerse datos de validez comparable en ensayos clínicos con personas capaces de dar su consentimiento informado, o por otros métodos de investigación;

»f) el ensayo clínico está directamente relacionado con un problema de salud del sujeto;

»g) hay una base científica para esperar que su participación en el ensayo clínico genere:i) un beneficio directo para el sujeto incapaz superior a los riesgos y cargas que le suponga, o

»ii) algún beneficio para la población representada por los sujetos incapaces afectados, cuando el ensayo clínico esté directamente relacionado con una enfermedad debilitante o que ponga en peligro la vida del sujeto y dicho ensayo entrañe solo un riesgo y una carga mínimos para el sujeto incapaz afectado en comparación con el tratamiento estándar de la enfermedad que padece.

»2. El apartado 1, letra g), inciso ii), se ent enderá sin perjuicio de normativas nacionales más estrictas que prohíban la realización de ensayos clínicos con sujetos incapaces cuando no haya motivos científicos por los que quepa esperar que su participación en el ensayo clínico vaya a generar beneficios directos para el sujeto superiores a los riesgos y cargas que le suponga.

»3. El sujeto de ensayo participará, en la medida de lo posible, en el procedimiento de consentimiento informado».

Además dispone que la entrevista previa con un sujeto potencial de ensayo la realizará un miembro del equipo de investigación facultado para esa tarea de conformidad con el derecho nacional del Estado miembro donde tenga lugar la selección de los potenciales participantes.

Sin perjuicio del CI otorgado por los padres (representante legalmente designado), «un menor, que sea capaz de formarse una opinión y de evaluar la información que se le facilite, deba prestar su propio consentimiento para poder participar en un ensayo clínico». (35)

En el contexto del art. 31 es de suma importancia dilucidar una de las condiciones de admisibilidad introducida por el reglamento:el estándar de riesgo.

Nuevamente sujeto a interpretación, este concepto se evalúa a priori a partir del protocolo del EC del que debe surgir una base científica para esperar que la participación del sujeto «incapaz» le aporte «un beneficio directo» «superior a los riesgos y cargas que le suponga». Aquí el «riesgo» forma parte del balance de un binomio en cuyo polo opuesto está el «beneficio directo» esperado o potencial (balance riesgo-beneficio para el sujeto de la investigación). (36)

Por el contrario, los casos comprendidos por el punto g.ii transcripto presentan una cierta dificultad de interpretación. En efecto, la norma presupone que no existe un «beneficio directo para el sujeto incapaz» sino «algún beneficio para la población representada por los sujetos incapaces afectados» y también que «el ensayo clínico esté directamente relacionado con una enfermedad debilitante o que ponga en peligro la vida del sujeto» (gravedad del cuadro). Cabría entender que al referirse a la inexistencia de un probable «beneficio directo» -es decir, tratarse de un supuesto de beneficio indirecto o para otras personas que padecen esa enfermedad y, por ende, de carácter excepcional- es condición de admisibilidad que «dicho ensayo entrañe solo un riesgo y una carga mínimos para el sujeto incapaz afectado en comparación con el tratamiento estándar de la enfermedad que padece».

En resolución, el punto g.ii del art. 31 al referirse a los ensayos sin «beneficio directo» adoptaría, como contrapartida, el estándar de riesgo mínimo, que implica un riesgo mínimo, «en comparación con el tratamiento estándar de la enfermedad que padece» (aludiendo a la comparación con un tratamiento probado y aprobado).

Esta posible interpretación se respalda a partir de la salvaguarda del derecho nacional que prevé el propio art. 31, párr.2º, en el caso de que este no permita «la realización de ensayos clínicos con sujetos incapaces cuando no haya motivos científicos por los que quepa esperar que su participación en el ensayo clínico vaya a generar beneficios directos para el sujeto superiores a los riesgos y cargas que le suponga». (37)

Finalmente, una de las posibles interpretaciones de la norma es que la enfermedad debilitante o que pone en peligro la vida del sujeto es, por su gravedad, la condición de incapacidad del mismo.

Es de hacer notar que la norma del punto g.ii del art. 31 no se corresponde, respecto de esta última condición de ser una enfermedad incapacitante o de gravedad, con la del art. 15 del Protocolo Adicional de la Convención de Derechos Humanos y la Biomedicina sobre la Investigación Biomédica, Estrasburgo, del 25/1/2005 el cual no hace distingo sobre la situación de salud.

10. Consentimiento abreviado

Se regulan las condiciones en las cuales es admisible el «consentimiento informado por medios simplificados» (o CI abreviado) en lo que atañe al alcance de la información que se proporcionará a los sujetos de ensayo, así como los medios por los cuales ella se hará accesible.

Se consideran que son admisibles estos procedimientos en determinados ensayos clínicos en los que la metodología del ensayo requiera asignar, a grupos de sujetos, en lugar de hacerlo individualmente a dichos sujetos, a la recepción de diferentes medicamentos en investigación. (38) Sin embargo, los medicamentos en investigación se utilizan de acuerdo a los prospectos aprobados, y cada sujeto de ensayo recibe un tratamiento estándar con independencia de si acepta o rechaza participar en el ensayo clínico, o se revoca el otorgado. Por ello son ensayos catalogados como de riesgo mínimo.

En este procedimiento se prevé que la única consecuencia de la negativa del sujeto a participar sería que los datos que le conciernen no se utilicen en el ensayo clínico.

Las condiciones de admisibilidad de este mecanismo de obtención del CI está regulado en el art.30 que prescribe: «a) los medios simplificados para obtener el consentimiento informado no contravienen el derecho del Estado miembro implicado; b) la metodología del ensayo clínico requiere que asigne a grupos de sujetos de ensayo, en lugar de a sujetos individuales, a la recepción de diferentes medicamentos en investigación en un ensayo clínico; c) se trata de un ensayo clínico de bajo nivel de intervención y los medicamentos en investigación se utilizan de conformidad con las condiciones de la autorización de comercialización; d) no se realizan intervenciones distintas a las del tratamiento estándar de los sujetos de ensayo afectados; e) en el protocolo se justifica la obtención del consentimiento informado por medios simplificados y se describe el alcance de la información que se proporcionará a los sujetos de ensayo, así como los medios por los que se proporcionará esa información».

En nuestro ordenamiento nacional se prevé un supuesto de emergencia en el que resulta procedente (y autorizado) utilizar un procedimiento de CI abreviado o resumido. En efecto, la Resolución MS 1480/11
http://ar.microjuris.com/img/icon/icon_text.gifestablece: «1.1.4. En situaciones de emergencia médica que requieran una intervención inmediata, podrá utilizarse un resumen, aprobado por el CEI, de la información escrita para el participante. La información oral deberá suministrarse en presencia de un testigo independiente, quien deberá firmar, junto al investigador, el resumen de información y el formulario de consentimiento.El participante o su representante deberán firmar el formulario de consentimiento y recibir luego un original del mismo y una copia del resumen de la información».

La norma acertadamente no se refiere al «representante legal» sino a quien representa (o subroga) al sujeto y firma el formulario FCI resumido apropiado a la premura del cuadro.

Por su parte, si hay un familiar competente para la toma de decisiones médicas que «representa» a la persona, la presencia de un testigo carece de sentido.

No está de más advertir que, frente a la subrogación, el régimen de investigación clínica debe prever requisitos y condiciones estrictas de admisibilidad científica y bioética. Dichas condiciones atinentes a la pertinencia del estudio están previstas en la Resolución MS 1480/11 (A5 "Selección de los participantes", entre otras).

11. Investigaciones en situaciones de urgencia

El reglamento admite y, naturalmente, regula las circunstancias excepcionales que habilitan una investigación en sujetos que se hallan atravesando situaciones de urgencia. Este procedimiento está regulado en el art.35 («ensayos clínicos en situaciones de urgencia») y prevé como nota característica, el diferimiento del otorgamiento del consentimiento que, por tal razón, se denomina «consentimiento informado en situaciones de urgencia».

Las situaciones clínicas aludidas se vinculan a distintos casos, por ejemplo, de pacientes cuya vida corre peligro de forma súbita o repentina debido a cuadros derivados de politraumatismos, ictus o infarto cardíaco y, por tal motivo, necesitan una intervención médica inmediata.

Todas estas circunstancias que prevé la norma -con frecuencia- son aquellas en las cuales, los sujetos, antes de la emergencia del evento causal, eran plenamente capaces y, una vez producida «una afección súbita grave o que pone en peligro la vida», devienen incompetentes (o carentes de voluntad). En los hechos se alude a una causa física (traumatismo) o mental (inconsciencia, etc.) que les impiden a los sujetos (pacientes) otorgar el CI por sí mismos.

Como establece el reglamento, se trata de un supuesto de excepción al requisito del CI (libre y voluntario). De suerte que «en ciertas situaciones de urgencia, no es posible obtener el consentimiento informado antes de la intervención. Por consiguiente, el presente Reglamento debe establecer reglas claras que permitan incluir a estos pacientes en el ensayo clínico, en condiciones muy estrictas».

En este régimen, la incorporación del sujeto al estudio y la realización de la «primera intervención», prevista detalladamente en los procedimientos del protocolo, se adopta con antelación a «recabarse el consentimiento informado para participar». Posteriormente a la aludida intervención, se solicitará el consentimiento informado «para que el sujeto continúe participando en el ensayo clínico» (según el régimen general del art.29) o a «su representante legalmente designado» (cuando se trate de personas «incapaces» o menores de edad -excepción de la excepción-).

Sin perjuicio de lo anterior, «cuando el consentimiento informado se haya obtenido del representante legalmente designado, el consentimiento informado para continuar participando en el ensayo clínico se recabará del sujeto en cuanto sea capaz de darlo».

Además, si «el sujeto de ensayo o, en su caso, su representante legalmente designado no otorgan su consentimiento, serán informados de su derecho a objetar al uso de los datos obtenidos del ensayo clínico».

Respecto de su pertinencia ética, el reglamento establece varias condiciones (39) fundamentales que deben satisfacerse para la admisibilidad de tales EC, a saber: «a) por la urgencia de la situación, causada por una afección súbita grave o que pone en peligro la vida, el sujeto de ensayo no es capaz de otorgar previamente el consentimiento informado ni de recibir información previa sobre el ensayo clínico;

»b) hay una base científica para esperar que la participación del sujeto en el ensayo clínico tiene el potencial de generar un beneficio directo clínicamente relevante para el sujeto que se traduzca en una mejora apreciable relacionada con la salud que alivie el sufrimiento o mejore la salud del sujeto de ensayo o el diagnóstico de su enfermedad;

»c) no es posible proporcionar toda la información previa al representante legalmente designado y obtener previamente su consentimiento informado en el margen de tiempo necesario para aplicar el tratamiento;

»d) el investigador certifica que no le consta que el sujeto de ensayo haya formulado previamente objeciones a participar en el ensayo clínico;

»e) el ensayo clínico está directamente relacionado con una enfermedad del sujeto de ensayo a raíz de la cual no es posible, en el margen de tiempo necesario para aplicar el tratamiento, obtener previamente el consentimiento informado del sujeto o de su representante legalmente designado y darle información previa, y el ensayo clínico es de tal naturaleza que solo puede efectuarse en situaciones de urgencia;

»f) el ensayo clínico presenta unriesgo mínimo para el sujeto de ensayo y le impone una carga mínima en comparación con el tratamiento estándar de la enfermedad del sujeto».

Nuevamente en esta parte se hace uso del estándar de «riesgo mínimo» adicional al tratamiento prescripto para el cuadro de salud de la persona.

En comparación, la Ley 3301
http://ar.microjuris.com/img/icon/icon_text.gifde Investigaciones en Salud de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires (40) prevé los estudios en situaciones de emergencia en su art. 11, inc. 5.c http://ar.microjuris.com/img/icon/icon_text.gif, si bien con una importante restricción (que «no exista otra alternativa médica disponible»), según el siguiente texto: «c. En situaciones de emergencia, si no es posible obtener el consentimiento informado de la persona, se deberá pedir el consentimiento del representante legal. Si no fuera posible el consentimiento previo de la persona o su representante, se deberá obtener el consentimiento de un familiar o allegado. La inclusión de personas en situación de emergencia debe encontrarse prevista en el protocolo previamente evaluado y aprobado por el CEI, en el que se haya tenido en cuenta dicha circunstancia de reclutamiento, y siempre que la inclusión importe un beneficio para el sujeto y no exista otra alternativa médica disponible. Se deberá informar a la persona o a su representante legal tan pronto como sea posible sobre su inclusión en el estudio y se solicitará el consentimiento previo a la continuación».

También la Ley 6580 de la provincia de Tucumán de Investigación en Salud prevé las investigaciones en casos de emergencia, conforme el siguiente texto: «Art.15 - En tratamientos de emergencia que impliquen severo riesgo de vida y cuando se considere necesario administrar medicamentos en proceso de investigación o bien medicamentos autorizados en dosis y vías de administración diferentes a las autorizadas, el profesional actuante deberá requerir con antelación la aprobación de la CACIS (41) o del Comité de Ética en el caso que existiere, como así también el consentimiento escrito del paciente, de su representante legal o de su pariente más próximo.

»La Comisión Asesora deberá ser informada de los resultados y emitirá opinión sobre la repetición de los tratamientos en el futuro ante iguales circunstancias».

Por su valor de referencia médica, ética y didáctica es pertinente reproducir en este lugar las directrices para las situaciones de emergencia y las causadas por una condición aguda fijadas en las Pautas Éticas Internacionales CIOMS, 2002.

El documento internacional ofrece respaldo teórico y garantías suficientes para las personas en su relación con las necesidades de la investigación biomédica en situaciones de emergencia que le impiden a los sujetos elegibles que otorguen su CI previamente a la iniciación de la intervención experimental.

Las guías de la Pauta 6 de la CIOMS, 2002 prescriben que los riesgos de las intervenciones y procedimientos experimentales se evaluarán con los parámetros y directrices dirigidas a fijar limitaciones especiales del riesgo cuando se investiga en individuos incapaces de dar consentimiento informado (contenidas en la pauta 9).

Sobre el particular, en el comentario sobre la pauta 6, titulada (42) "Excepción al requisito de consentimiento informado en estudios de situaciones de emergencia en que el investigador anticipa que muchos sujetos serán incapaces de consentir", se señala: «Algunas veces los protocolos de investigación son diseñados para investigar condiciones que ocurren de forma repentina, incapacitando a los pacientes/sujetos para dar (un) consentimiento informado. Ello ocurre, por ejemplo, en casos de trauma cerebral, paro cardiopulmonar y accidente vascular encefálico.En estos casos, la investigación no puede realizarse con pacientes que pueden dar consentimiento informado oportunamente y puede que no se disponga de tiempo para localizar a una persona que tenga la facultad de autorizar. En tales circunstancias es necesario, a menudo, proceder con las intervenciones de la investigación tan pronto como estén dadas las condiciones para evaluar un tratamiento en investigación u obtener el conocimiento deseado. Como esta clase de excepción de emergencia puede ser anticipada, el investigador debiera garantizar la evaluación y la aprobación de un comité de evaluación ética antes de iniciar el estudio. Si es posible, se debiera intentar identificar a la población que, probablemente, desarrollará la condición que será estudiada. Esto puede hacerse fácilmente, por ejemplo, si se trata de una condición que se repite periódicamente en los individuos, como en caso de convulsiones epilépticas o embriaguez. En tales casos, se debiera contactar a los potenciales sujetos mientras sean plenamente capaces de otorgar consentimiento informado e invitarlos a participar en la investigación durante futuros períodos de incapacidad. Si son pacientes de un médico independiente que es también el investigador, el médico debiera, de la misma forma, pedir su consentimiento mientras son plenamente capaces de dar consentimiento informado. En todos los casos en que la investigación aprobada ha comenzado sin el consentimiento previo de los pacientes/sujetos incapaces de dar consentimiento informado a causa de la ocurrencia de una condición repentina, debieran obtener toda la información relevante tan pronto como estén en condiciones de recibirla, y debiera obtenerse su consentimiento para continuar su participación tan pronto como sea razonablemente posible.

»Antes de proceder sin consentimiento informado previo, el investigador debe hacer esfuerzos razonables para localizar a alguien que tenga la facultad de autorizar en nombre de un paciente incapacitado. Si tal persona puede ser localizada y se niega a dar su autorización, el paciente no puede ser reclutado como sujeto.Los riesgos de todas las intervenciones y procedimientos serán justificados según lo establecido en la pauta 9 (Limitaciones especiales del riesgo cuando se investiga en individuos incapaces de dar consentimiento informado). El investigador y el comité de evaluación ética debieran acordar un tiempo máximo de participación de un individuo sin obtener consentimiento informado del individuo o autorización, según la legislación aplicable, si la persona no es capaz de dar su consentimiento. Si para ese momento el investigador no ha obtenido el consentimiento o autorización -por la imposibilidad de contactar a un representante o por la negativa del paciente o de la persona o institución facultada para autorizar- la participación del paciente como sujeto debe concluir. Debiera ofrecerse al paciente o a la persona o institución que autoriza la oportunidad de prohibir el uso de datos derivados de la participación del paciente como sujeto, sin su consentimiento o autorización.

»Cuando sea apropiado, los planes para realizar investigación de emergencia sin consentimiento previo de los sujetos debieran difundirse en la comunidad en que se realiza. El comité de evaluación ética, los investigadores y los patrocinadores debieran responder a las preocupaciones de la comunidad en el diseño y realización de la investigación. Si existe preocupación en la comunidad sobre la aceptabilidad de la investigación, debiera hacerse una consulta formal a los representantes designados por ella. La investigación no debiera realizarse si no tiene un respaldo sustancial de la comunidad afectada (Ver Comentario sobre la pauta 8, Riesgos para grupos de personas)».

Otra de las directrices se endereza a las condiciones agudas (sepsis, accidente vascular encefálico, infarto de miocardio, etc.) y se titula: "Excepción al requisito de consentimiento informado para incluir en ensayos clínicos a personas incapacitadas para dar consentimiento informado a causa de una condición aguda".

Y sobre el particular continúa la pauta:«Ciertos pacientes con una condición aguda que los incapacita para dar consentimiento informado pueden ser aptos para ser incluidos en un ensayo clínico en el cual la mayoría de los potenciales sujetos son capaces de dar consentimiento informado. Tal ensayo estaría relacionado con un nuevo tratamiento para una condición aguda, tal como sepsis, accidente vascular encefálico o infarto de miocardio. El tratamiento en investigación mantendría la expectativa de beneficio directo y se justificaría de esa manera, aunque la investigación pudiera involucrar procedimientos o intervenciones sin beneficio directo, pero de riesg o mínimo; un ejemplo sería el proceso de aleatorización o recolectar sangre adicional para propósitos de investigación. En tales casos, el protocolo inicial, sometido a aprobación por el comité de evaluación ética, debiera anticipar que algunos pacientes pueden ser incapaces de consentir y proponer para ellos una forma de consentimiento por apoderado, como la autorización de un pariente responsable. Cuando el comité de evaluación ética haya aprobado o aceptado tal protocolo, un investigador puede solicitar la autorización de un pariente responsable y considerar al paciente como sujeto».

12. Gratuidad de la medicación del estudio

La normativa amplía las exigencias de cobertura de la medicación en investigación a cargo de los promotores o patrocinadores del EC, que comprende a los medicamentos en investigación (el medicamento experimental y los medicamentos de referencia o de comparación, incluidos los productos usados como placebos) y los medicamentos auxiliares (los utilizados en un ensayo clínico pero no como medicamentos en investigación), destacándolos de los utilizados como tratamiento de base, para pruebas de provocación, como tratamiento de rescate o para evaluar los criterios de valoración en un ensayo clínico.(43) En este contexto se definen los medicamentos concomitantes como aquellos que no guardan relación con el ensayo clínico ni son pertinentes para su diseño.

En tal sentido, prevé la gratuidad de los medicamentos en investigación, los medicamentos auxiliares, los productos sanitarios utilizados para administrarlos o los procedimientos exigidos específicamente por el protocolo. (44)

No obstante lo que dispone el art. 92, se deja reservado a la legislación de los Estados miembros la competencia para establecer su política sanitaria y en lo relativo a la materia de organización de servicios sanitarios y suministro de asistencia médica. (45)

En sintonía con la anterior, nuestra legislación, la Resolución MS 1480/11, establece sobre el particular: P11. «En toda investigación observacional o experimental, los productos y procedimientos indicados en el protocolo deben ser gratuitos para todos los participantes».

Asimismo, la Disposición ANMAT 6677/10
http://ar.microjuris.com/img/icon/icon_text.gifsobre el particular dispone: 4.9 «Los tratamientos y procedimientos relacionados con el estudio deben ser gratuitos para todos los participantes».

13. Admisión de varios patrocinadores de un ensayo. Régimen de responsabilidad

El reglamento define al patrocinador o promotor como un «individuo, empresa, institución u organización responsable de iniciar, gestionar y organizar la financiación de un ensayo clínico». (46)

Se establece un principio general: Todo promotor puede delegar, mediante un contrato escrito, una parte o la totalidad de sus tareas y funciones (art. 71) a firmas o entidades que reúnan los requisitos adecuados, según las funciones transferidas. La norma parece reservar en cabeza del cedente las responsabilidades «en lo que respecta a la seguridad de los sujetos de ensayo y la fiabilidad y solidez de los datos obtenidos en el ensayo clínico».

La normativa prevé un régimen especial cuando el EC tenga más de un patrocinador («copromotores»), no del todo exento de inconvenientes y complicaciones para las autoridades estaduales.

Cuando participen en el desarrollo de un mismo EC varios patrocinadores:todos ellos asumirán las responsabilidades que le corresponde al patrocinador establecidas en el reglamento, a menos que se atribuyan responsabilidades diferenciadas mediante un contrato (denominado de «delegación o transferencia de responsabilidades» del EC). Se presume que si el contrato no especifica a qué promotor se atribuye una determinada responsabilidad esencial, esta recae en todos ellos. (47)

No obstante los patrocinadores serán solidariamente responsables de designar a uno de ellos como responsable del cumplimiento de las obligaciones del promotor en cuanto a los procedimientos de autorización establecidos en los capítulos II y III del reglamento, uno que oficiará de punto de contacto que se notifique y responda a todas las preguntas de los sujetos de ensayo, los investigadores o un Estado miembro implicado relacionadas con el ensayo clínico, y un responsable para aplicar las medidas correctivas o preventivas adoptadas de conformidad con el art. 77. (48)

Cuando la firma o la compañía titular del laboratorio farmacéutico no esté debidamente constituida en el territorio de la Unión Europea, deberá tener un «representante legal», función que puede desempeñar una persona física o jurídica con domicilio o constituida en alguno de los países que conforman dicho territorio. (49)

«Dicho representante legal se encargará de garantizar el cumplimiento de las obligaciones que incumben al promotor en virtud del presente reglamento, y será el destinatario de todas las notificaciones al promotor previstas en el presente reglamento. Toda notificación al representante legal será considerada notificación al promotor.»

En el ámbito nacional, la Disposición ANMAT 6677/10 incorporó las siguientes normas, que habilitan al patrocinador a delegar en firmas llamadas «organizaciones de investigación a través de un contrato» (OIC o CRO, en inglés) algunas o todas las funciones relacionadas con el estudio, en los siguientes términos:

3.9.«El patrocinador podrá transferir algunas o todas sus funciones relacionadas con el estudio a una organización de investigación por contrato (OIC), siempre y cuando esta se encuentre legalmente constituida en el país, y sin perjuicio de la responsabilidad legal que compete al patrocinador por el cuidado de los participantes y la integridad de los datos».

3.10. «Las tareas y funciones transferidas y asumidas por la OIC deben ser establecidas en un acuerdo escrito y firmado por las partes. Las funciones no especificadas en el acuerdo deberán ser ejercidas por el patrocinador. La OIC debe cumplir con todas las obligaciones establecidas en esta normativa para el patrocinador».

14. Responsabilidad de los patrocinadores

Se establece que el régimen del Reglamento no modifica los estatutos nacionales sobre responsabilidad civil y penal de los investigadores, patrocinadores y personas a las que fueron delegadas funciones propias del EC (arts. 75 y 72). En tal sentido dichas responsabilidades continuarán rigiéndose por el derecho interno de los Estados miembros. (50)

También se promueve el mecanismo de seguro de la actividad o constitución de una garantía o un mecanismo similar para garantir a los sujetos la eventual indemnización de los daños y perjuicios que pudieran sufrir. En ese sentido el art. 76, 1º párr., dice: «1. Los Estados miembros velarán por que existan mecanismos de indemnización de los daños y perjuicios que pueda sufrir un sujeto de ensayo como consecuencia de su participación en un ensayo clínico realizado en su territorio en forma de seguro, garantía o un mecanismo similar que sea equivalente en cuanto a su finalidad y acorde a la naturaleza y el alcance del riesgo».

Como régimen de excepción a lo dispuesto en el apdo. 1, se libera a los promotores de la contratación de un seguro de responsabilidad civil, en los EC de bajo nivel de intervención, cuando el ordenamiento del Estado implicado prevea una adecuada reparación de los daños y perjuicios para los sujetos.(51)

Finalmente, un Estado miembro implicado que verifique que un EC autorizado a un patrocinador no cumple con los requisitos establecidos en el reglamento, podrá adoptar en su territorio las medidas preventivas y correctivas siguientes:

«a) revocar la autorización de un ensayo clínico en curso;

»b) suspender la ejecución de un ensayo clínico; y

»c) exigir al promotor una modificación de cualquier aspecto del ensayo clínico». (52)

III. CONCLUSIÓN

A modo de conclusión, el régimen europeo de ensayos clínicos es una norma muy completa. Merece destacarse que allí se han incorporado, a modo de normas técnico-jurídica y de puntos de evaluación explícitos, diversos criterios de admisibilidad de un EC, entre los cuales hay que poner énfasis en la pertinencia de la investigación.

A la par de uniformar los informes de evaluación de un EC incluyendo los criterios de admisibilidad, la propuesta de hacer accesible a la población el contenido de dichos informes cumple la doble función de satisfacer la publicidad de las decisiones de la agencia (EMA) y brindar acceso a información científica, junto con la de permitir el escrutinio de los ciudadanos de las medidas adoptadas para la protección de los derechos humanos involucrados en un EC.

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(1) Documento: EMA/121340/2011 16/4/2012, The European Medicines Agency Working Group on Clinical Trials conducted outside of the EU/EEA Reflection paper on ethical and GCP aspects of clinical trials of medicinal products for human use conducted outside of the EU/EEA and submitted in marketing authorisation applications to the EU Regulatory Authorities.
En línea: https://fabiofcantafio.files.wordpress.com/2014/06/guia-ema-p-ec-fuera-de-ue.pdf [consultado 8/2014].

(2) Reglamento (UE) 536/2014, Publicación en DOUE 27/5/2014. Texto de la norma, en línea http://eur-lex.europa.eu/legal-content/ES/TXT/?uri=CELEX:32014R0536, Fuente: EUR-Lex, [consultado el 8/2014].

(3) Reglamento, art. 80, Capítulo XIV "Estructura informática", portal de la UE.

(4) «Estado miembro implicado:Estado miembro en el que se ha presentado una solicitud de autorización de ensayo clínico o de modificación sustancial en virtud, respectivamente, de los capítulos II y III del presente Reglamento».

(5) Reglamento, art. 5, "Presentación de la solicitud".

(6) Reglamento, Considerando, párr. 23º.

(7) Reglamento, art. 81, "Base de datos de la UE".

(8) Reglamento, art. 81, párr.
3º.

(9) Reglamento, art. 81.

(10) Reglamento, Considerando, párr. 67º.

(11) International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH), Good Clinical Practices Document E6 (R1), mayo 1996.
Federal Register, 9/5/1997, vol. 62, Nº 90, pp. 25691-25709.

(12) Reglamento, Considerando, párr. 80º.

(13) Comparar con la Declaración de Helsinski 48ª Asamblea General, Somerset West, Sudáfrica, octubre 1996 y la 52ª Asamblea General Edimburgo, Escocia, octubre 2000.

29. «Los posibles beneficios, riesgos, costos y eficacia de todo procedimiento nuevo deben ser evaluados mediante su comparación con los mejores métodos preventivos, diagnósticos y terapéuticos existentes. Ello no excluye que pueda usarse un placebo, o ningún tratamiento, en estudios para los que no hay procedimientos preventivos, diagnósticos o terapéuticos probados».

Texto aclaratorio de la 53ª Asamblea General de la WMA, octubre de 2001: «El párr. 29 de la revisión de octubre de 2000 de la Declaración de Helsinki ha sido motivo de posibles confusiones e interpretaciones diversas. La WMA, sensible a ello, recuerda que los ensayos controlados con placebo deben ser manejados con cuidado extremo y que la metodología de tales estudios debería utilizarse únicamente en ausencia de un tratamiento de eficacia demostrada.Sin embargo, el ensayo controlado con placebo puede ser éticamente aceptable, aun en el caso de disponer de un tratamiento eficaz, en los siguientes casos:

Cuando se considera necesario determinar la eficacia o seguridad de un método preventivo, diagnóstico o terapéutico por razones metodológicas apremiantes y científicamente lógicas.

Cuando se investigue un método preventivo, diagnóstico o terapéutico para un trastorno menor, siempre y cuando los pacientes que reciban placebo no presenten riesgos adicionales ni sean susceptibles de sufrir un daño grave o irreversible.

Se deben adoptar el resto de disposiciones de la Declaración de Helsinki, principalmente la necesidad de realizar revisiones ética y científicamente apropiadas.

(14) Res. MS 1480/11, A9 "Consideraciones especiales para ensayos clínicos".

(15) Ib., P19.

(16) Ver: OECD Recommendation on the Governance of Clinical Trials. OECD Recommendation on the Governance of Clinical Trials, en línea: http://www.irdirc.org/wp-content/uploads/2013/08/oecd-recommendation-governance-of-clinical-trials.pdf.

(17) Las pruebas científicas publicadas que respalden la seguridad y la eficacia de un medicamento en investigación, que no se utilice según las condiciones de la autorización de comercialización, pueden incluir datos de alta calidad publicados en artículos de revistas científicas, así como protocolos de tratamiento nacionales, regionales o institucionales, informes de evaluación de tecnologías de la salud y otras pruebas procedentes.

(18) Reglamento, art. 2 "Definiciones".

(19) Reglamento, Considerando, párr. 11º. Ver también arts. 5, 6, 30, entre otros.

(20) Reglamento, "Definiciones".

(21) Reglamento, art. 6.

(22) P. ej. Ley 3301 CABA, art. 5, "Garantías", inc. 5: «Relevancia comunitaria de la investigación. Al momento de evaluar dos o más protocolos que por razones operativas no pudieran coexistir en la misma institución, el CEI debe priorizar el tratamiento y aprobación de aquel que se corresponda con necesidades sanitarias locales y nacionales.El/la responsable de la investigación explicitará de qué modo la investigación se relaciona con necesidades sanitarias locales, qué beneficios potenciales existe para la población local y cómo esta accederá razonablemente a los resultados y beneficios de la investigación».

(23) P. ej. Ley 3301 CABA, art. 5, "Garantías", inc. 12: «Participación de sujetos en situación de vulnerabilidad. La investigación en sujetos en situación de vulnerabilidad solo podrá llevarse a cabo para un potencial beneficio directo de estas personas y si este resulta aceptable en proporción a los riesgos de la investigación. La investigación deberá guardar relación directa con alguna enfermedad que padezca la persona en situación de vulnerabilidad o bien ser de naturaleza tal que solo pueda ser realizada en tal categoría de personas. En estos casos y a los fines de la aprobación del protocolo, los CEI recabarán asesoramiento de expertos sobre las cuestiones clínicas, éticas y psicosociales en el ámbito de la materia que sea determinante de la vulnerabilidad».

(24) Reglamento, Considerando, párr. 13º.

(25) Que trata sobre «la justificación de la distribución por sexos y edad de los sujetos de ensayo y, si se excluye del ensayo a un grupo de género o edad específico o este está infra representado en el ensayo clínico, la explicación de las razones y la justificación de estos criterios de exclusión».

(26) Reglamento, "Definiciones", 11.

(27) Reglamento, Considerando, párr. 15º.

(28) Texto incorporado, basado en el Protocolo Adicional de la Convención de los Derechos Humanos y la Biomedicina (1997), Respecto a la Investigación Biomédica, Estrasburgo, 25/1/2005. En línea: http://www.idhc.org/esp/documents/Bioetica/ProtocAdd_invbiomed2005.pdf [consultado el 8/2014].

(29) Directiva 2001/20/EC, art. 3 "Protección de los sujetos del ensayo": «2.Un ensayo clínico podrá iniciarse solo si, en particular:

»... b) el sujeto del ensayo o, cuando la persona no esté en condiciones de dar su consentimiento informado, su representante legal ha tenido la oportunidad, mediante una entrevista previa con el investigador o con un miembro del equipo de investigación, de entender los objetivos del ensayo, sus riesgos e inconvenientes, así como las condiciones en las que se llevará a cabo, y se le ha informado de su derecho a retirarse de los ensayos en cualquier momento».

(30) Reglamento, Considerando, párr. 27º.

(31) Reglamento, "Definiciones".

(32) Pauta 15. Investigación en que participan individuos cuyos trastornos mentales o conductuales los incapacitan para dar adecuadamente consentimiento informado.

(33) Versión en inglés: «legally authorised representative». También se lo denomina «Surrogate Consent».

(34) Reglamento, Cap. V, art. 31, "Ensayos clínicos con sujetos incapaces".

(35) Reglamento, Considerando, párr. 32º.

(36) Reglamento, art. 31, parte 1, g y i.

(37) Reglamento, art. 31, parte 2. El apdo. 1, letra g, inc. ii: «se entenderá sin perjuicio de normativas nacionales más estrictas que prohíban la realización de ensayos clínicos con sujetos incapaces cuando no haya motivos científicos por los que quepa esperar que su participación en el ensayo clínico vaya a generar beneficios directos para el sujeto superiores a los riesgos y cargas que le suponga».

(38) Reglamento, Considerando, párr. 33º.

(39) Reglamento, art. 35, párr. 1º.

(40) Ley 3301 del 26 de noviembre de 2009 CABA, Decreto 58/11 (reglamentario L. 3301).

(41) Comisión de Asesoramiento y Control de Investigaciones en Salud (CACIS).

(42) Pauta 6 "Obtención de consentimiento informado: Obligaciones de patrocinadores e investigadores".

(43) Reglamento, Considerando, párr. 54º.

(44) Reglamento, art. 92 "Medicamentos en investigación, otros productos y procedimientos gratuitos para el sujeto de ensayo".

(45) Reglamento, Considerando, párr. 77º.

(46) Reglamento, Reglamento, Definiciones, «promotor».

(47) Reglamento, art. 72, párr. 1º.

(48) Reglamento, Capítulo XIII "Supervisión por los Estados miembros, inspecciones y controles de la unión", art. 77 "Medidas correctoras que han de tomar los Estados miembros".

(49) Reglamento, art. 74 "Representante legal del promotor en la Unión".

(50) Reglamento, Considerando, párr. 61º. Si bien la nota se refiere expresamente a las materias sometidas al derecho nacional tal como los presupuestos de la responsabilidad, la determinación de la causalidad legal, a los daños comprendidos y la determinación de los tipos penales.

(51) Reglamento, art. 76, párr. 3º.

(52) Reglamento, art. 77, párr. 1º.

(*) Posgrado en Propiedad Intelectual, UBA. Asesor Legal, Dirección de Asuntos Jurídicos, ANMAT.



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