ENFERMEDADES RARAS: LA ENFERMEDAD DE FABRY

Fuente: AADELFA TEGUMENTO Y TEJIDO CELULAR SUBCUTÁNEO: Además de las lesiones cutáneas como los Angioqueratomas y la hipohidrosis, que muchas veces contribuyen en la orientación diagnóstica, los pacientes con EF pueden mostrar edema de miembros, várices y hemorroides. La facie de los pacientes puede mostrar también signos característicos muchas veces orientadores de la enfermedad. BASES EPIDEMIOLÓGICAS Y MOLECULARES: La Enfermedad de Fabry presenta una incidencia de 1: 50.000 varones, aunque es posible que debido a la falta de reconocimiento de las formas más leve (subregistro),esta cifra puede ser aun más alta. Se ha reconocido en todas las razas, etnias y continentes. La enzima alterada que se encuentra en el cromosoma X, específicamente en la región Xq22. La enzima faltante es la Alfa Galactosidasa A (-Gal A), determinando la acumulación de un glucolípido denominado Globotiaosilceramida (GL-3) en los lisosomas. Estos Glicolípidos se acumulan más concretamente en los lisosomas de la capa interna de los vasos sanguíneos, produciendo obstrucción en el flujo sanguíneo y generando en consecuencia, una cadena de anomalías en diferentes aparatos y sistemas del organismo, que dan las características lesiones y complicaciones de esta enfermedad. La forma clásica se presenta en varones que tienen una actividad enzimática menor al 1% de la normal. Existen no obstante sujetos con mayor actividad enzimática de la -Gal A (Variantes atípicas), que pueden mostrar signos clínicos más sutiles, y en general con expresión más circunscripta o leve como: hipertrofia del ventrículo izquierdo a nivel cardíaco, o proteinuria sin daño renal grave, apareciendo usualmente a mayor edad que las formas clásicas. DIAGNÓSTICO. Este se basa en el reconocimiento de las características clínicas específicas de la enfermedad. Una vez sospechada ésta, se debe confirmar mediante estudios específicos: En varones: la forma más eficiente de diagnóstico es la demostración de la deficiencia enzimática (-Gal A) a nivel del plasma sanguíneo, leucocitos (Glóbulos blancos de la sangre) y/o en cultivo de fibroblastos de la piel u otros tejidos. Como ya se dijo usualmente la actividad enzimática en varones con la forma clásica se encuentra por debajo del 1%, mientras que las formas atípicas tienen valores superiores al 1% del valor normal. En tanto en mujeres el diagnóstico de portadoras implica el reconocimiento de una actividad enzimática disminuida, que cuando esta presente permite su encuadre como portadoras. No obstante muchas mujeres en estas condiciones muestran actividad enzimática en rangos normales. Por lo tanto no es un método de elección en todos los casos. Todos los afectados presentan la mutación del gen GLA, y es entonces este método de elección para el estudio de las mujeres potencialmente portadoras. Debe decirse que si bien las mujeres portadoras suelen ser sanas en ocasiones pueden llegar a mostrar signos típicos de la enfermedad, de aparición a edades más tardías y menos graves. Estrategia para el Diagnóstico: 1) Demostración del déficit enzimático de la -Gal A 2) Testéo molecular: confirma el diagnóstico, permite a veces establecer correlato clínico-genético (Fenotipo-genotipo) en pacientes afectados, identifica mujeres portadoras asintomáticas, identifica personas presintomáticas, permite realizar diagnóstico prenatal , etc. BASES HEREDITARIAS Y CONSEJO GENÉTICO: Existe solo un gen responsable de la Enfermedad de Fabry. Este se encuentra a nivel del cromosoma X (Xq22), y su identificación precisa puede realizarse mediante diferentes métodos de Diagnóstico molecular. Existen numerosas mutaciones del gen GLA, muchas inclusive son propias de cada familia. Más de 300 mutaciones diferentes en dicho gen han sido reconocidas, siendo muchas de ellas específicas de cada familia. Muy escasos reportes de “Mutaciones de Novo” o mutaciones nuevas han sido reportadas, lo que hace imaginar la necesidad de considerar a cada afectado y a su familia como potencialmente en situación de riesgo. En algunos casos no es posible predecir la severidad del cuadro por el tipo de mutación encontrada tal es el caso de las mutaciones conocidas como: Arg 112 Lis, Arg 301 Gln, y Gli 328 Arg, halladas tanto en personas con la variante clásica como con la forma mas leve. Por tratarse de una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X, los afectados son los varones quienes poseen un solo cromosoma X. Si en dicho X (que recibió de su madre) se encuentra la mutación del gen GLA este individuo desarrollará la enfermedad. A su vez transmitirá a todas sus hijas mujeres el gen siendo entonces ellas portadoras, no así sus hijos varones quienes no tienen chance de tener la enfermedad, ya que del padre reciben el otro cromosoma sexual que es el Y. Las mujeres pueden o no tener sintomatología de EF, trasmitiendo esta característica a la mitad o 50% de sus hijos varones. La mitad o 50% de las hijas mujeres podrán ser portadoras. Es recomendable que las personas en situación de riesgo reciban el asesoramiento genético correspondiente, a fin de disipar sus dudas y poder tomar decisiones de vida y reproductivas con conocimientos de alta calidad en un ámbito de privacidad, confidencialidad y respeto. El momento más correcto para recibir un Asesoramiento genético es antes que el varón afectado o la mujer portadora sintomática o no es previo al planeamiento familiar. En este momento se pueden hacer los estudios moleculares con tiempo suficiente y a los posibles involucrados en riesgo a fin de proporcionar los elementos que permitan un toma de decisión correcta para esa persona, pareja o familia. El diagnóstico prenatal, es decir la posibilidad de determinar si el hijo en etapas precoces de la gestación está o no afectado s posible mediante la medición de la actividad enzimática en células fetales. Si la mutación génica ha sido reconocida en esta familia dicho estudio puede ser llevado a cabo en el ADN fetal. TRATAMIENTO El tratamiento integral de la enfermedad de Fabry requiere el abordaje de cada una de sus manifestaciones clínicas, por parte de los especialistas correspondientes. Por ejemplo tratamientos que permitan aliviar las parestesias, asi como tratamientos cardíacos y renales que morigeren los signos en estos órganos son recomendados El establecimiento de medidas higiénico-dietéticas, evitando el tabaquismo, la hipertensión, y un control médico periódico son requeridos a fin de reducir al máximo las complicaciones indeseables de la enfermedad. De todos modos estos tratamientos no evitan la progresión natural de la misma por lo que el Tratamiento mediante Reemplazo enzimático es el tratamiento de elección, a fin de evitar el daño progresivo secundario al acumulo del metabolito lisosomal. Esta medicación fue aprobada para su uso en humanos en el año 2001 por la Agencia Europea de Evaluación de Productos Médicos. Este tratamiento ha demostrado un significativo incremento en la calidad de vida, enlenteciendo el proceso de daño renal y cardíaco, y aliviando las parestesias y la hipohidrosis tanto en varones , como en mujeres portadoras sintomáticas. Su uso se ha demostrado también ser seguro en niños afectados. Los expertos recomiendan su uso en varones afectados tan pronto como sea posible, incluyendo también en esta recomendación a niños sintomáticos y mujeres portadoras con signos manifiestos de la enfermedad. No obstante estos beneficios otros tratamientos están siendo investigados como el Reemplazo génico y el uso de chaperonas (pequeñas moléculas que incrementan la actividad enzimática residual al permitir la exportación de la enzima anormalmente acumulada en los lisosomas)