viernes, 22 de noviembre de 2013

COMPARACIÓN ENTRE LA EFICACIA DEL EJERCICIO Y DE LOS MEDICAMENTOS CON RESPECTO A LA MORTALIDAD

Fuente: intramed.net

Introducción
Está comprobado que la actividad física es beneficiosa para la salud. Estudios demográficos mostraron que las personas que hacen ejercicio tienen mejor calidad de vida y mejor estado de salud que aquéllas que son sedentarias.

Estudios aleatorizados controlados mostraron efectos favorables también en la artritis, el cáncer, la diabetes, las enfermedades cardíacas y respiratorias, entre otras enfermedades crónicas.

Estudios de observación a gran escala determinaron asimismo una asociación evidente entre el ejercicio y la mortalidad por todas las causas.

Dada la evidencia abrumadora que avala los beneficios del ejercicio para la salud, el estudio Global Burden of Disease clasificó recientemente a la inactividad física como la quinta causa de carga de enfermedad en Europa occidental y uno de los principales factores modificables, junto con el tabaquismo.

Sin embargo, las mediciones de la actividad física en la población son desalentadoras. En el Reino Unido (RU), solo el 14% de los adultos practican ejercicio regularmente, pero el empleo de medicamentos continúa en ascenso.

La simvastatina es el medicamento más recetado en el RU. Estudios aleatorizados, controlados, muestran sus beneficios para la prevención secundaria de la enfermedad cardiovascular. En cambio, los estudios acerca de los beneficios del ejercicio sobre la mortalidad, son principalmente de observación. Tampoco hay datos comparativos entre los efectos del ejercicio físico y los medicamentos para reducir el riesgo de mortalidad por todas las causas.

La siguiente es una revisión exhaustiva de los metanálisis publicados de estudios aleatorizados sobre intervenciones con ejercicio y con medicamentos.

Métodos
Se realizó una búsqueda en Medline de metanálisis de estudios aleatorizados controlados que evaluaran la eficacia sobre la mortalidad de intervenciones basadas sobre el ejercicio.

Después, para todas las enfermedades con evidencia de la eficacia del ejercicio sobre la mortalidad, identificaron metanálisis que evaluaron el impacto de intervenciones farmacológicas específicas sobre la mortalidad.

Por último, se empleó otra estrategia de búsqueda en Medline para identificar estudios comparativos directos aleatorizados de intervenciones basadas sobre el ejercicio o sobre medicamentos (y sus metanálisis) para todas las enfermedades con evidencia de la eficacia del ejercicio sobre la mortalidad. El objetivo de esta búsqueda fue encontrar otros estudios recientes de ejercicio vs control no incluidos en los metanálisis incluidos en las primeras búsquedas.

Evaluación de la geometría de la evidencia
Los autores desarrollaron diagramas de red para visualizar la geometría de la evidencia disponible; es decir, la frecuencia de las comparaciones entre las intervenciones basadas sobre el ejercicio y las farmacológicas, a fin de mostrar la distribución de los participantes del estudio en las diferentes modalidades terapéuticas (y controles).

En cada diagrama de red, el tamaño de los nodos fue proporcional al número de participantes que recibieron una determinada intervención (o control). Se crearon dos grupos de diagramas de red. En el primero se comparó el ejercicio con todas las clases identificadas de fármacos. En el segundo se juntaron todas las intervenciones farmacológicas en un grupo para mostrar el tamaño relativo de la población de pacientes incluida en los estudios de ejercicio versus medicamentos.

Resultados
De los 225 títulos y resúmenes de metanálisis sobre el ejercicio hallados, se incluyeron cuatro metanálisis de intervenciones basadas sobre el ejercicio que informaban sobre los resultados de mortalidad. Uno evaluó la eficacia de las intervenciones basadas sobre el ejercicio para la prevención secundaria de la enfermedad coronaria, el segundo para el accidente cerebrovascular (ACV), el tercero para la insuficiencia cardíaca y el último para la prediabetes.

Además se identificaron 12 metanálisis de intervenciones farmacológicas (entre 534 títulos y resúmenes), que se consideraron como opciones farmacológicas pertinentes para cada una de los cuatro entidades en las que había datos acerca de intervenciones basadas sobre el ejercicio:

- estatinas, β bloqueantes, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina(IECA) y antiplaquetarios para la prevención secundaria de la enfermedad coronaria;

- anticoagulantes y antiplaquetarios para el ACV;

- IECA, diuréticos, β bloqueantes y bloqueantes de los receptores de angiotensina para la insuficiencia cardíaca;

- inhibidores de la α glucosidasa, tiazolidinedionas, biguanidas, IECA y glinidas para la prediabetes.

Estas publicaciones son de 1999-2013.
En la mayoría de estos meatnálisis, salvo dos, las intervenciones fueron controladas con placebo.

En total, la búsqueda original identificó 16 metanálisis (cuatro sobre el ejercicio y 12 sobre fármacos), que incluyeron 54 estudios sobre el ejercicio y 248 sobre fármacos. La última búsqueda en Medline, que produjo 2964 resúmenes y títulos, no identificó ningún otro estudio directo sobre intervenciones basadas en el ejercicio o en medicamentos que evaluaran la mortalidad para enfermedad coronaria, ACV, insuficiencia cardíaca y prediabetes.

Características de las intervenciones basadas sobre el ejercicio
Las características de las intervenciones basadas sobre el ejercicio físico variaron en modalidad, frecuencia, intensidad y duración según los lugares. La rehabilitación cardíaca con ejercicio fue parte de la atención de los pacientes con enfermedad coronaria.

Los pacientes con ACV recibieron una combinación de ejercicios cardiorespiratorios y de fortificación muscular. Las intervenciones para pacientes con insuficiencia cardíaca crónica incluyeron el entrenamiento aeróbico y en resistencia.

La actividad física fue un componente de las intervenciones de modificación de los hábitos de vida para prevenir la diabetes entre personas con intolerancia a la glucosa e hiperglucemia en ayunas- es decir, prediabetes.

Comparabilidad de las características de los estudios y de la población de pacientes
La heterogeneidad conceptual entre los estudios sobre ejercicio y sobre medicamentos fue mínima entre los pacientes con enfermedad coronaria, insuficiencia cardíaca y prediabetes. Sin embargo, la gravedad de la enfermedad al inicio del estudio fue considerablemente diferente en los estudios de pacientes con ACV.

Mientras que los que participaron en estudios sobre fármacos estaban dentro de las tres semanas del inicio del ACV, la mayoría de los pacientes que participaron en los estudios sobre el ejercicio fueron ambulatorios y estaban dentro de los 150 días posteriores al ACV.

En las cuatro enfermedades, las características del estudio variaron en lo que respecta a los criterios de eligibilidad, la duración del seguimiento y el protocolo ciego para los participantes y los investigadores

Geometría de la evidencia disponible
En las cuatro enfermedades, relativamente pocos participantes fueron aleatorizados a intervenciones basadas sobre el ejercicio en relación con la evidencia disponible para los medicamentos.

Treinta y cuatro estudios fueron sobre el ejercicio en la prevención secundaria de la enfermedad coronaria, pero 43 fueron sobre estatinas, 80 sobre β bloqueantes, 15 sobre IECA y 27 sobre antiplaquetarios.

Ningún estudio directo comparó alguna de las intervenciones basadas sobre el ejercicio o sobre los fármacos en los metanálisis identificados, lo que produjo una red de evidencias en forma de estrella para la prevención secundaria de la enfermedad coronaria.

También fueron pocos los estudios sobre ejercicio en relación a los estudios sobre medicamentos en pacientes con ACV, insuficiencia cardíaca y prediabetes.

Cuando se juntaron todos los estudios, 5685 participantes con enfermedad coronaria fueron aleatorizados a intervenciones con ejercicio, 85421 a control y 81655 a intervenciones farmacológicas. Igualmente mucho menos participantes fueron aleatorizados a intervenciones basadas sobre la actividad física en los estudios de pacientes con ACV, insuficiencia cardíaca y prediabetes.

Eficacia comparativa del ejercicio y los fármacos
En la enfermedad coronaria la probabilidad de mortalidad disminuyó con el empleo de estatinas (cociente de probabilidades 0,82, intervalo de confianza del 95% 0,75 – 0,90), β bloqueantes (0,85, 0,78 – 0,92), IECA (0,83, 0,72 – 0,96) y antiplaquetarios (0,83, 0,74 – 0,93) en relación con el control, mientras que las intervenciones basadas sobre el ejercicio tuvieron valores estimados similares, pero intervalos de confianza más amplios que se extendían de ambos lados de 1,00.

En la comparación directa en los metanálisis no hubo diferencias estadísticamente detectables entre ninguna de las intervenciones basadas sobre el ejercicio y los medicamentos en lo referente a la mortalidad.

A diferencia de las intervenciones farmacológicas, el ejercicio fue significativamente más eficaz que el control para disminuir la probabilidad de mortalidad (0,09, 0,01 – 0,72) entre los pacientes con ACV.

En las comparaciones directas en los metanálisis, el ejercicio fue más eficaz que los anticoagulantes y los antiplaquetarios, no obstante con considerable incertidumbre debido a la pequeña cantidad de episodios en los estudios sobre el ejercicio. Los anticoagulantes fueron mínimamente peores que los antiplaquetarios.

En la insuficiencia cardíaca, se produjeron menos muertes con los diuréticos (0,19, 0,03 – 0,66) y los β bloqueantes (0,71, 0,61 - 0,80) que con el control. Los diuréticos fueron más eficaces que el ejercicio (0,24, 0,04 - 0,85), Los IECA (0,21, 0,03- 0,76), los β bloqueantes (0,27, 0,04 - 0,93) y los bloqueantes de los receptores de angiotensina (0,21, 0,03 - 0,73). Los IECA se asociaron con más muertes que los β bloqueantes.

Ni el ejercicio ni los fármacos fueron claramente eficaces para disminuir la probabilidad de mortalidad en la prediabetes.

En análisis secundarios que compararon el ejercicio con los fármacos en conjunto no hubo diferencias definitivas entre los fármacos y el ejercicio en la enfermedad coronaria, la insuficiencia cardíaca y la prediabetes. Aunque el ejercicio fue más eficaz que los fármacos para disminuir la probabilidad de mortalidad entre los pacientes con ACV, no se puede estimar exactamente el efecto del tratamiento debido al escaso número de episodios.

Discusión y conclusiones
Este estudio metaepidemiológico de 16 metanálisis, que incluyeron 305 estudios aleatorizados controlados con 339274 participantes destaca la casi ausencia de datos sobre la eficacia comparativa del ejercicio y los medicamentos sobre la mortalidad.

La evidencia existente acerca de los beneficios sobre la mortalidad de la actividad física se limita a la prevención secundaria de la enfermedad coronaria, la rehabilitación tras el ACV, el tratamiento de la insuficiencia cardíaca y la prevención de la diabetes. No es sorprendente que la cantidad de datos acerca de los beneficios del ejercicio sobre la mortalidad sea muy inferior que la de las intervenciones farmacológicas.

Tampoco hay comparaciones entre el ejercicio y los fármacos: raras veces los estudios que evalúan la eficacia de la farmacoterapia incluyen la actividad física como comparador. A pesar de la considerable asimetría en la cantidad de datos, el análisis sugiere que el ejercicio tuvo eficacia similar a los fármacos con dos excepciones.

En el caso de la rehabilitación del ACV, el ejercicio parece haber sido más eficaz que los medicamentos.

En la insuficiencia cardíaca, los diuréticos fueron superiores a todos los factores de comparación, incluído el ejercicio.

Cuando se consideran las intervenciones farmacológicas de manera conjunta en los análisis de sensibilidad, el ejercicio y los medicamentos mostraron beneficios similares en cuanto a la mortalidad en todas las enfermedades excepto la rehabilitación del ACV, donde el ejercicio se asoció más con la disminución de la probabilidad de mortalidad que los fármacos.

Geometría de la evidencia existente
Los estudios que evaluaron los resultados sobre la mortalidad fueron considerablemente menos que los que evaluaron medicamentos (57 de 305 estudios) y tuvieron menos participantes (14716 de 339274 participantes).
Estos datos ponen de manifiesto el panorama cambiante de la investigación en medicina, que parece favorecer cada vez más las intervenciones farmacológicas sobre las estrategias para modificar los hábitos de vida.

El conjunto actual de datos de la literatura médica en su mayor parte limita a los médicos a opciones terapéuticas con fármacos. Este punto ciego en la evidencia científica disponible es causa de que médicos y pacientes no conozcan las circunstancias clínicas en que los medicamentos podrían proporcionar sólo una mejoría modesta, pero el ejercicio podría brindar ventajas más sostenibles para la salud. Las investigaciones médicas actuales debido a su naturaleza sesgada quizás no detecten el tratamiento más eficaz cuando dicho tratamiento no es un fármaco.

A medida que la disparidad entre los datos acerca del tratamiento basado sobre el ejercicio y sobre los fármacos aumentó, las recomendaciones clínicas siguieron la misma tendencia. Por ejemplo, aunque versiones anteriores de las recomendaciones del programa nacional de educación sobre el colesterol de los EEUU aconsejaron emplear estatinas sólo después de agotar las intervenciones para la modificación intensiva de los hábitos de vida a fin de prevenir la enfermedad coronaria en personas con hipercolesterolemia, versiones ulteriores bajaron progresivamente el umbral para el tratamiento medicamentoso y ampliaron considerablemente tanto el alcance como la intensidad de este tratamiento.

Consecuencias de este estudio para la práctica médica
Los datos de esta revisión sugieren que el ejercicio y los fármacos pueden a menudo brindar beneficios similares sobre la mortalidad. El ejercicio por lo tanto debería ser considerado como una alternativa viable al tratamiento medicamentoso o junto con él.

En realidad, cada vez más médicos indican ejercicio como estrategia preventiva para disminuir la morbimortalidad. Según los Centros para la prevención y el control de enfermedades (CDC) de los EEUU, lo indican alrededor de un tercio de los médicos de atención primaria. Sin embargo, hay muchas dudas sobre la eficacia de las intervenciones en atención primaria para aumentar la actividad física.

Entre las cuatro entidades consideradas en este trabajo, las intervenciones basadas sobre el ejercicio variaron en su tipo, intensidad y duración, lo que destaca la necesidad de adaptar el programa de ejercicios a las circunstancias de cada paciente.

Los estudios incluidos en los metanálisis no informaron acerca de episodios adversos asociados con el ejercicio, así como tampoco lo hizo la revisión Cochrane sobre la rehabilitación con ejercicio de pacientes con insuficiencia cardíaca. Asimismo, los autores de la revisión Cochrane sobre el entrenamiento en ejercicio para supervivientes de ACV llegaron a la conclusión de que la participación en programas de entrenamiento en ejercicios parece ser segura.

Indicaciones a futuro
A partir de esta revisión metaepidemiológica se destaca la necesidad de efectuar estudios aleatorizados sobre la eficacia comparativa de las intervenciones basadas sobre el ejercicio y sobre los medicamentos .Por ejemplo, se podría exigir a los patrocinadores farmacéuticos de nuevos medicamentos que incluyan las intervenciones basadas sobre el ejercicio como una rama activa comparativa en los estudios sobre medicamentos.

En los casos en que las opciones farmacológicas brinden sólo beneficios modestos, los pacientes merecen saber el impacto relativo que la actividad física puede tener sobre su enfermedad.

♦ Resumen y comentario objetivo: Dr. Ricardo Ferreira
Referencias
1 Pedersen BK, Saltin B. Evidence for prescribing exercise as therapy in chronic disease. Scand J Med Sci Sports 2006; 16(S1):3-63.
2 Roddy E, Zhang W, Doherty M. Aerobic walking or strengthening exercise for osteoarthritis of the knee? A systematic review. Ann Rheum Dis 2005; 64:544-8.
3 Knols R, Aaronson NK, Uebelhart D, Fransen J, Aufdemkampe G. Physical exercise in cancer patients during and after medical treatment: a systematic review of randomized and controlled clinical trials. J Clin Oncol 2005; 23:3830-42.
4 Fong DYT, Ho JWC, Hui BPH, Lee AM, Macfarlane DJ, Leung SSK, et al. Physical activity for cancer survivors: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2012; 344:e70.
5 Sigal RJ, Kenny GP, Wasserman DH, Castaneda-Sceppa C, White RD. Physica
activity/exercise and type 2 diabetes: a consensus statement from the American Diabetes Association. Diabetes Care 2006; 29:1433-8.
6 Fletcher GF, Balady G, Blair SN, Blumenthal J, Caspersen C, Chaitman B, et al. Statement on exercise: benefits and recommendations for physical activity programs for all americans: a statement for health professionals by the Committee on Exercise and Cardiac Rehabilitation of the Council on Clinical Cardiology, American Heart Association. Circulation 1996; 94:857-62.
7 Garcia-Aymerich J, Lange P, Benet M, Schnohr P, Anto JM. Regular physical activity reduces hospital admission and mortality in chronic obstructive pulmonary disease: a population based cohort study. Thorax 2006; 61:772-8.
8 Kujala UM. Evidence for exercise therapy in the treatment of chronic disease based on at least three randomized controlled trials—summary of published systematic reviews. Scand J Med Sci Sports 2004;14:339-45.
9 Kujala UM. Evidence on the effects of exercise therapy in the treatment of chronic disease. Br J Sports Med 2009; 43:550-5.
10 Byberg L, Melhus H, Gedeborg R, Sundstrom J, Ahlbom A, Zethelius B, et al. Total mortality after changes in leisure time physical activity in 50 year old men: 35 year follow-up of population based cohort. BMJ 2009; 338:b688.
11 Samitz G, Egger M, Zwahlen M. Domains of physical activity and all-cause mortality: systematic review and dose-response meta-analysis of cohort studies. Int J Epidemiol 2011; 40:1382-400.
12 Wen CP, Wai JPM, Tsai MK, Yang YC, Cheng TYD, Lee M-C, et al. Minimum amount of physical activity for reduced mortality and extended life expectancy: a prospective cohort study. Lancet 2011; 378:1244-53.
13 Blair SN. Physical inactivity: the biggest public health problem of the 21st century. Br J Sports Med 2009; 43:1-2.
14 Lim SS, Vos T, Flaxman AD, Danaei G, Shibuya K, Adair-Rohani H, et al. A comparative risk assessment of burden of disease and injury attributable to 67 risk factors and risk factor clusters in 21 regions, 1990?2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet 2012; 380:2224-60.
15 Department of Health. UK physical activity guidelines. DoH, 2011.
16 Townsend N, Bhatnagar P, Wickramasinghe K, Scarborough P, Foster C, Rayner M. Physical activity statistics 2012. British Heart Foundation, 2012.
17 NHS Information System. Prescriptions dispensed in the community: England, Statistics for 2001-2011. NHS Information System, 2012.
18 Naci H, Brugts JJ, Fleurence R, Tsoi B, Toor H, Ades A. Comparative benefits of statins in the primary and secondary prevention of major coronary events and all-cause mortality: a network meta-analysis of placebo-controlled and active-comparator trials. Eur J Prev Cardiol 2013; 20:641-57.
19 Taylor RS, Brown A, Ebrahim S, Jolliffe J, Noorani H, Rees K, et al. Exercise-based rehabilitation for patients with coronary heart disease: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Med 2004; 116:682-92.
20 Higgins JP, Green S, Collaboration C. Cochrane handbook for systematic reviews of interventions: Wiley Online Library, 2008.
21 Salanti G, Higgins JP, Ades A, Ioannidis JP. Evaluation of networks of randomized trials. Stat Methods Med Res 2008;17:279-301.
22 Salanti G, Kavvoura FK, Ioannidis JP. Exploring the geometry of treatment networks. Ann Intern Med 2008; 148:544-53.
23 DerSimonian R, Laird N. Meta-analysis in clinical trials. Control Clin Trials 1986; 7:177-88.
24 Lu G, Ades AE. Combination of direct and indirect evidence in mixed treatment comparisons. Stat Med 2004; 23:3105-24.
25 Mills EJ, Thorlund K, Ioannidis JP. Demystifying trial networks and network meta-analysis. BMJ 2013; 346:f2914.
26 Dias S, Sutton AJ, Ades AE, Welton NJ. NICE DSU technical support document 2: a generalised linear modelling framework for pairwise and network meta-analysis of
randomised controlled trials. 2011. www.nicedsu.org.uk.
27 Dias S, Sutton AJ, Ades AE, Welton NJ. Evidence synthesis for decision making 2: a generalized linear modeling framework for pairwise and network meta-analysis of randomized controlled trials. Med Decis Making 2013; 33:607-17.
28 Cooper NJ, Sutton AJ, Morris D, Ades AE, Welton NJ. Addressing between-study heterogeneity and inconsistency in mixed treatment comparisons: application to stroke prevention treatments in individuals with non-rheumatic atrial fibrillation. Stat Med
2009; 28:1861-81.
29 Borenstein M, Hedges LV, Higgins JPT, Rothstein HR. A basic introduction to fixed-effect and random-effects models for meta-analysis. Res Synth Method 2010; 1:97-111.
30 Bucher HC, Guyatt GH, Griffith LE, Walter SD. The results of direct and indirect treatment comparisons in meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Epidemiol 1997; 50:683-91.
31 Song F, Altman DG, Glenny AM, Deeks JJ. Validity of indirect comparison for estimating efficacy of competing interventions: empirical evidence from published meta-analyses. BMJ 2003;326:472.
32 Song F, Xiong T, Parekh-Bhurke S, Loke YK, Sutton AJ, Eastwood AJ, et al. Inconsistency between direct and indirect comparisons of competing interventions: meta-epidemiological study. BMJ 2011; 343:d4909.
33 Heran BS, Chen JM, Ebrahim S, Moxham T, Oldridge N, Rees K, et al. Exercise-based cardiac rehabilitation for coronary heart disease. Cochrane Database Syst Rev 2011(7):CD001800.
34 Brazzelli M, Saunders DH, Greig CA, Mead GE. Physical fitness training for stroke patients. Cochrane Database Syst Rev 2011(11):CD003316.
35 Davies EJ, Moxham T, Rees K, Singh S, Coats AJ, Ebrahim S, et al. Exercise based rehabilitation for heart failure. Cochrane Database Syst Rev 2010(4):CD003331.
36 Hopper I, Billah B, Skiba M, Krum H. Prevention of diabetes and reduction in major cardiovascular events in studies of subjects with prediabetes: meta-analysis of randomized controlled clinical trials. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2011; 18:813-23.
37 Freemantle N, Cleland J, Young P, Mason J, Harrison J. β Blockade after myocardial infarction: systematic review and meta regression analysis. BMJ 1999; 318:1730-7.
38 Domanski MJ, Exner DV, Borkowf CB, Geller NL, Rosenberg Y, Pfeffer MA. Effect of angiotensin converting enzyme inhibition on sudden cardiac death in patients following acute myocardial infarction. A meta-analysis of randomized clinical trials. J Am Coll Cardiol 1999; 33:598-604.
39 Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 324:71-86.
40 Sandercock PA, Counsell C, Kamal AK. Anticoagulants for acute ischaemic stroke. Cochrane Database Syst Rev 2008(4):CD000024.
41 Sandercock PA, Counsell C, Gubitz GJ, Tseng MC. Antiplatelet therapy for acute ischaemic stroke. Cochrane Database Syst Rev 2008(3):CD000029.
42 Wardlaw JM, Murray V, Berge E, Del Zoppo GJ. Thrombolysis for acute ischaemic stroke. Cochrane Database Syst Rev 2009(4):CD000213.
43 Flather MD, Yusuf S, Kober L, Pfeffer M, Hall A, Murray G, et al. Long-term ACE-inhibitor therapy in patients with heart failure or left-ventricular dysfunction: a systematic overview of data from individual patients. ACE-Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Lancet 2000;355:1575-81.
44 Faris RF, Flather M, Purcell H, Poole-Wilson PA, Coats AJ. Diuretics for heart failure. Cochrane Database Syst Rev 2012;(2):CD003838.
45 Chatterjee S, Biondi-Zoccai G, Abbate A, D’Ascenzo F, Castagno D, Van Tassell B, et al. Benefits of beta blockers in patients with heart failure and reduced ejection fraction: network meta-analysis. BMJ 2013; 346:f55.
46 Heran BS, Musini VM, Bassett K, Taylor RS, Wright JM. Angiotensin receptor blockers for heart failure. Cochrane Database Syst Rev 2012;(4):CD003040.
47 Berge E, Sandercock P. Anticoagulants versus antiplatelet agents for acute ischaemic stroke. Cochrane Database Syst Rev 2002(4):CD003242.
48 Moynihan R, Smith R. Too much medicine? BMJ 2002; 324:859-60.
49 Getz L, Luise Kirkengen A, Hetlevik I, Romundstad S, Sigurdsson JA. Ethical dilemmas arising from implementation of the European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. A descriptive epidemiological study. Scand J Prim Health Care 2004; 22:202-8.
50 Westin S, Heath I. Thresholds for normal blood pressure and serum cholesterol. BMJ 2005; 330:1461-2.
51 Summary of the second report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel II). JAMA 1993; 269:3015-23.
52 Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 285:2486-97.
53 Khan KM, Weiler R, Blair SN. Prescribing exercise in primary care. BMJ 2011;343:d4141. 54 Warburton DER, Nicol CW, Bredin SSD. Prescribing exercise as preventive therapy. CMAJ 2006; 174:961-74.
55 Barnes P, Schoenborn C. Trends in adults receiving a recommendation for exercise or other physical activity from a physician or other health professional. In: US Centers for Disease Control and Prevention, ed. 2012.
56 Pavey TG, Taylor AH, Fox KR, Hillsdon M, Anokye N, Campbell JL, et al. Effect of exercise referral schemes in primary care on physical activity and improving health outcomes: systematic review and meta-analysis. BMJ 2011; 343:d6462.
57 Orrow G, Kinmonth A-L, Sanderson S, Sutton S. Effectiveness of physical activity promotion based in primary care: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. BMJ 2012; 344:e1389.
58 Williams NH. Promoting physical activity in primary care. BMJ 2011;343:d6615.
59 Belardinelli R, Georgiou D, Cianci G, Purcaro A. 10-year exercise training in chronic heart failure: a randomized controlled trial. J Am Coll Cardiol 2012; 60:1521-8.
60 Ades PA. Cardiac rehabilitation and secondary prevention of coronary heart disease. N Engl J Med 2001; 345:892-902.
61 Jansen JP, Naci H. Is network meta-analysis as valid as standard pairwise meta-analysis? It all depends on the distribution of effect modifiers. BMC Med 2013; 11:159.
62 Davidson PM, Cockburn J, Newton PJ, Webster JK, Betihavas V, Howes L, et al. Can a heart failure-specific cardiac rehabilitation program decrease hospitalizations and improve outcomes in high-risk patients? Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2010; 17:393-402.
63 West RR, Jones DA, Henderson AH. Rehabilitation after myocardial infarction trial (RAMIT): multi-centre randomised controlled trial of comprehensive cardiac rehabilitation in patients following acute myocardial infarction. Heart 2012; 98:637-44.
64 Pereira TV, Ioannidis J. Statistically significant meta-analyses of clinical trials have modest credibility and inflated effects. J Clin Epidemiol 2011; 64:1060-9.
65 Thompson PD, Parker B. Statins, exercise, and exercise training. J Am Coll Cardiol 2013; 62:715-6.
66 Cartwright N, Hardie J. Evidence-based policy: a practical guide to doing it better. Oxford University Press, 2012.
67 Sorenson C, Naci H, Cylus J, Mossialos E. Evidence of comparative efficacy should have a formal role in European drug approvals. BMJ 2011; 343:d4849.
68 Naci H, Cylus J, Vandoros S, Sato A, Perampaladas K. Raising the bar for market authorisation of new drugs. BMJ 2012; 345:e4261.

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