Tipo: DISPOSICIÓN
Número: 5569
Emisor: Administración Nacional de Medicamentos,
Alimentos y Tecnología Médica
Fecha B.O.: 9-sep-2013
Localización: NACIONAL
Cita:
LEG57586
VISTO las Leyes Nros. 16.463 , 17.818 y 19.303 ; los Decretos Nros. 9.763/64 , 150/92 (T.O. 1993) y 1490/92 ; las Resoluciones Conjuntas Nros. 748/92 (ex M.S. y A.S.) y 988/92
(ex M.E. y O.S.P.); la Resolución del Grupo Mercado Común (GMC) Nº 88/93
incorporada al Ordenamiento Jurídico Nacional mediante Disposición A.N.M.A.T. Nº
5219/97; las Disposiciones (ANMAT) Nros. 2819/04 y 2372/08 ; el informe de la PIC/S (Pharmaceutical Inspection
Cooperation Scheme) PE 009-10 (Parte II) y de la ICH (International Conference
on Harmonisation): "Guía referida a las Buenas Prácticas de Fabricación de
Ingredientes Farmacéuticos Activos"; y el expediente Nº 1-47-1110-932-12-2 del
Registro de esta Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología
Médica, y
CONSIDERANDO:
Que el artículo 1º de la Ley Nº 16.463 establece que "quedan sometidos a la
presente ley y a los reglamentos que en su consecuencia se dicten, la
importación, exportación, producción, elaboración, fraccionamiento,
comercialización o depósito en jurisdicción nacional o con destino al comercio
interprovincial de las drogas, productos químicos, reactivos, formas
farmacéuticas, medicamentos, elementos de diagnóstico, y todo otro producto de
uso y aplicación en medicina humana y las personas de existencia visible o ideal
que intervengan en dichas actividades".
Que el artículo 2º del mencionado cuerpo legal
establece que las actividades mencionadas sólo podrán realizarse previa
autorización y bajo el contralor de la autoridad sanitaria, en establecimientos
por ella habilitados y bajo la dirección técnica del profesional universitario
correspondiente; todo ello en las condiciones y dentro de las normas que
establezca la reglamentación, atendiendo a las características particulares de
cada actividad y a razonables garantías técnicas en salvaguarda de la salud
pública y de la economía del consumidor. |
|
Que asimismo el artículo 3º de la citada ley prescribe que los productos
comprendidos en la citada ley deberán reunir las condiciones establecidas en la
Farmacopea Argentina, y en caso de no figurar en ella, las que surgen de los
patrones internacionales y de los textos de reconocido valor científico,
debiendo a la vez ser inscriptos por ante esta Administración Nacional de
conformidad a lo establecido en el Decreto Nº 150/92 (T.O. 1993).
Que el
artículo 1° del Decreto Nº
9763/64, reglamentario de la Ley Nº 16.463, establece que el ejercicio del poder
de policía sanitaria referido a las actividades indicadas en el artículo 1° de
la mentada ley, y a las personas de existencia visible o ideal que intervengan
en las mismas, se hará efectivo por el Ministerio de Asistencia Social y Salud
Pública de la Nación (hoy Ministerio de Salud), en las jurisdicciones que allí
se indican.
Que de acuerdo con el Decreto Nº 150/92
(T.O. |
|
1993) en su artículo 1° inciso b) define como
principio activo o droga farmacéutica a "toda sustancia química o mezcla de
sustancias relacionadas, de origen natural o sintético, que poseyendo un efecto
farmacológico específico, se emplea en medicina humana".
Que el aludido
Decreto, en su Capítulo III (artículos 7°, 8° y 9°), establece los requisitos
que deberán cumplimentar los establecimientos que elaboren y/o fraccionen drogas
y/o medicamentos.
Que, de acuerdo con el Decreto de creación Nº 1490/92,
la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica
(A.N.M.A.T.) tiene competencia en todo lo referido al control y fiscalización
sobre la sanidad y calidad de las drogas, productos químicos, reactivos, formas
farmacéuticas, medicamentos, elementos de diagnóstico, materiales y tecnología
biomédicos y todo otro producto de uso y aplicación en la medicina humana, y en
todo lo relacionado con el contralor de las actividades, procesos, y tecnologías
que se realicen en función del aprovisionamiento, producción, elaboración,
fraccionamiento, importación y/o exportación, depósito y comercialización de los
productos, sustancias, elementos y materiales consumidos o utilizados en la
medicina humana (artículo 3, incs. a y e).
Que en el marco de la
referida competencia, el Decreto Nº 1490/92 confiere a la A.N.M.A.T.
atribuciones para autorizar y registrar los referidos productos, fiscalizar el
cumplimiento de las normas sanidad y calidad establecidas para éstos así como
también proceder a la habilitación de las personas físicas o jurídicas que
intervengan en las acciones de aprovisionamiento, producción, elaboración,
fraccionamiento, importación, depósito y comercialización de los mismos.
Que tales actividades tienen como objetivo primordial garantizar a la
población la eficacia, seguridad y calidad de los productos que consume.
Que con el fin de llevar a cabo estas acciones de contralor y las
previstas en el artículo 8 ,
inc. |
|
n) del Decreto Nº 1490/92, resulta necesario contar con un modelo que
asegure el control de la industria farmacéutica con uniformidad de criterio, así
como también la neutralidad, simetría y reciprocidad en el tratamiento y
aplicación de las normas regulatorias de la elaboración de medicamentos desde la
materia prima hasta el producto final.
Que en ese entendimiento se dictó
la Disposición A.N.M.A.T. Nº 2819/04, que adoptó las recomendaciones sobre
Buenas Prácticas de Fabricación y Control para Elaboradores,
Importadores/Exportadores de Medicamentos (aprobadas por la Asamblea Mundial de
la Salud en 2003), los informes de la PIC'S (Pharmaceutical Inspection
Cooperation Scheme): "PE 009-1 (Parte II)" y de la ICH (International Conference
on Harmonisation): "Guía referida a las Buenas Prácticas de Fabricación de
Ingredientes Farmacéuticos Activos", incluida como ANEXO VI de la citada
Disposición como Buenas Prácticas de Fabricación para Ingredientes Farmacéuticos
Activos, cuyo cumplimiento, o el de la norma que en el futuro pudiera
reemplazarla, es obligatorio para los establecimientos dedicados a la
fabricación, elaboración, fraccionamiento, importación y/o exportación de
Ingredientes Farmacéuticos Activos (IFA).
Que teniendo en cuenta la
conveniencia de capacitar en forma continua a los inspectores, y con el objeto
de servir como documento de apoyo -tanto para la autoridad reguladora en las
inspecciones como para la industria farmacéutica- en la verificación y
aplicación de las normas de Buenas Prácticas de Fabricación, resulta conveniente
aprobar una "Guía para Inspectores sobre Buenas Prácticas de Fabricación de
Ingredientes Farmacéuticos Activos", teniendo en cuenta los lineamientos de la
Disposición ANMAT Nº 2819/04 o de la que en el futuro la reemplace.
Que
por otra parte, el objeto de las inspecciones que lleva a cabo esta
Administración no es sólo verificar la adecuación de la empresa a las normas de
Buenas Prácticas de Fabricación, sino también orientarla en la modificación de
aquellos procedimientos de producción, distribución y comercialización que
puedan resultar riesgosos |
|
para la salud, promoviendo a través de estas dos tareas principales un
impacto positivo en el aseguramiento de la calidad de los medicamentos.
Que si en su rol de fiscalización de las Buenas Prácticas de Fabricación
esta Administración advirtiera la existencia de deficiencias de cumplimiento de
normas aplicables, en uso de las facultades conferidas por el artículo 8° inciso
ñ) del Decreto Nº 1490/92 y el Decreto Nº 341/92 , puede adoptar las medidas más oportunas y adecuadas
para proteger la salud de la población conforme a la normativa vigente.
Que estimando que las referidas deficiencias pueden implicar
consecuencias de diversa envergadura para las empresas involucradas, y con el
objeto de asegurar la uniformidad de criterios en la aplicación de la normativa,
resulta conveniente que tales deficiencias sean claramente determinadas, no sean
ambiguas y se basen en las regulaciones aplicables.
Que en consecuencia,
es indispensable proceder a la clasificación de las deficiencias de cumplimiento
de las normas de Buenas Prácticas de Fabricación de Ingredientes Farmacéuticos
Activos en deficiencias críticas, mayores y otras deficiencias, adoptándose, a
esos fines, un criterio basado en el riesgo involucrado teniendo en cuenta la
naturaleza y el alcance de deficiencia advertida.
Que finalmente, y con
el objeto de garantizar la transparencia y equidad en los procedimientos
seguidos y la proporcionalidad de las acciones a adoptar, resulta conveniente
relacionar cada deficiencia de cumplimiento con la medida de prevención que
corresponderá implementar en cada caso.
Que, a los efectos de la
presente disposición, ha sido considerado como antecedente el documento de
"Clasificación de Deficiencias de Cumplimiento de las Buenas Prácticas de
Fabricación" que como Anexo II forma parte de la Disposición ANMAT Nº 2372/08.
Que el Instituto Nacional de Medicamentos y la Dirección de Asuntos
Jurídicos han tomado la intervención de su competencia.
Que se actúa en
virtud de las facultades conferidas por el Decreto Nº 1490/92 y el Decreto Nº
425/10 .
Por ello;
EL INTERVENTOR DE LA ADMINISTRACION NACIONAL DE MEDICAMENTOS, ALIMENTOS
Y TECNOLOGIA MEDICA
DISPONE:
RTICULO 1° - Apruébase la "Guía
para Inspectores sobre Buenas Prácticas de Fabricación de Ingredientes
Farmacéuticos Activos", que como Anexo I forma parte integrante de la presente
disposición, como complementaria del Anexo VI de la Disposición ANMAT Nº 2819/04
. |
|
ARTICULO 2° - Apruébase la "Clasificación de Deficiencias de Cumplimiento de
las Buenas Prácticas de Fabricación de Ingredientes Farmacéuticos Activos", que
como Anexo II forma parte integrante de la presente disposición, como
complementaria del Anexo VI de la Disposición ANMAT Nº
2819/04. |
|
ARTICULO 3° - Establécese que la presente disposición entrará en vigencia a
partir del día siguiente al de su publicación en el Boletín
Oficial. |
|
ARTICULO 4° - Regístrese; comuníquese a CAEME, COOPERALA, CILFA, CAPGEN Y
CAPDROFAR. Dése a la Dirección Nacional del Registro Oficial para su
publicación. Cumplido, archívese PERMANENTE.-
Dr. CARLOS CHIALE,
Interventor, A.N.M.A.T. |
|
|
Medidas a tomar según las deficiencias observadas:
- CLAUSURA
- CLAUSURA Y RETIRO DEL MERCADO
- INHIBICION
-
INHIBICION Y RETIRO DEL MERCADO
- INHIBICION DE LINEA / AREA / LOTE
- INHIBICION DE LINEA / AREA / LOTE Y RETIRO DEL MERCADO
-
RETIRO DEL MERCADO
- MEDIDA CORRECTIVA INMEDIATA
- MEDIDA
CORRECTIVA MEDIATA
- MEDIDA CORRECTIVA PROGRAMADA
Alcance de las
Medidas:
- CLAUSURA: Esta medida se aplicará cuando existan deficiencias
críticas de cumplimiento de las Buenas Prácticas de Fabricación.
La
clausura implicará la suspensión total o parcial de las actividades productivas,
de apoyo analítico, y de la comercialización de los productos que se encuentren
en depósito propio y/o de terceros (distribuidoras inclusive). Puede ameritar el
retiro del mercado del producto, del lote involucrado o de todos los productos
que comercializa el establecimiento.
- INHIBICION: Esta medida se
aplicará cuando existan deficiencias mayores de cumplimiento de las Buenas
Prácticas de Fabricación.
La inhibición implicará la suspensión total o
parcial de las actividades productivas y de apoyo analítico, pudiendo ameritar
el retiro del mercado del producto, del lote involucrado o de todos los
productos que comercializa el establecimiento. La inhibición podrá ser de toda
la planta, o de uno o más lotes de producto, o bien de una o más líneas
productivas o de una o más áreas.
- RETIRO DEL MERCADO: Se dispondrá
teniendo en cuenta el potencial riesgo sanitario.
- MEDIDA CORRECTIVA
INMEDIATA: Son aquellas medidas correctivas de otras deficiencias de
cumplimiento de las Buenas Prácticas de Fabricación que deben implementarse en
un tiempo mínimo, durante el transcurso de la inspección.
- MEDIDA
CORRECTIVA MEDIATA: Son aquellas medidas correctivas de otras deficiencias de
cumplimiento de las Buenas Prácticas de Fabricación que deben implementarse en
un lapso de tiempo no superior a los 30 (treinta) días corridos contados a
partir del cierre del acta de inspección.
- MEDIDA CORRECTIVA
PROGRAMADA: |
|
Son aquellas medidas correctivas de otras deficiencias de cumplimiento de
las Buenas Prácticas de Fabricación, cuya implementación requiere la
presentación de un programa el cual deberá ser consensuado con la Autoridad
Sanitaria.
A los fines de la aplicación de la presente disposición se
adoptan las siguientes definiciones:
- DEFICIENCIA CRITICA: Se entiende
por deficiencia critica de cumplimiento de las BPF a toda deficiencia que pueda
afectar en forma directa la calidad del producto.
- DEFICIENCIA MAYOR:
Se entiende por deficiencia mayor de cumplimiento de las BPF a toda deficiencia
que, sin clasificarse como crítica, pueda derivar en un producto que no cumple
con sus especificaciones de calidad o de comercialización; o a toda deficiencia
que indica una falla en los procedimientos de liberación de lotes; o a una suma
de "OTRAS DEFICIENCIAS" que por sí solas no se clasifiquen como mayores, pero
que juntas pueden representar una deficiencia mayor.
- OTRAS
DEFICIENCIAS: Deficiencias de cumplimiento de las BPF que sin clasificarse como
críticas ni como mayores, representan un desvío de dicha norma.
- PLAN
DE VALIDACION: Se entenderá como tal aquel que al momento de la inspección se
encuentre en curso, de acuerdo a su programa y con un mínimo de 6 (seis) meses
de comenzado.
- INCLUIDO EN UN PLAN DE VALIDACION: Se entenderá así a
todo proceso o técnica, cuya validación se encuentre incluida en el Programa del
Plan de Validación.
- PRODUCTO: Se entenderá como tal al material de
partida, intermediarios o IFAs que comercialice el establecimiento.
Medidas
- CLAUSURA: Clausura Total:
a. ADMINISTRACION E
INFORMACION GENERAL
- Ausencia de autorización del funcionamiento del
establecimiento por la Autoridad Sanitaria competente.
- Falta de
solicitud (inicio de trámite ante la Autoridad Sanitaria) de inscripción del
Director Técnico y del Co Director Técnico, cuando lo hubiere, ante la Autoridad
Sanitaria competente.
b. GARANTIA DE CALIDAD
- Inexistencia en
la empresa de un Programa de Garantía de Calidad.
- Incumplimiento no
justificado de los programas de Garantía de Calidad de la empresa.
-
CLAUSURA Y RETIRO DEL MERCADO:
a. |
|
DEPOSITOS
- Productos disponibles para su comercialización sin
previa autorización de la Dirección Técnica o de profesional autorizado por la
misma.
b. DOCUMENTACION DE LA PRODUCCION: Fórmula maestra:
-
Evidencia de adulteración de las órdenes de fabricación.
- Evidencia de
adulteración de registros.
c. DOCUMENTACION DE LA PRODUCCION: Registro
de proceso de lote
- Ausencia de registros de proceso de lotes (batch
records).
d. PRODUCCION: Equipamiento
- Evidencia de
contaminación de Materiales de Partida, intermediarios o IFA con materiales
extraños, como grasa, aceites, herrumbre, partículas o elementos provenientes de
los equipos, agentes fumigantes y rodenticidas.
e. CONTROL DE CALIDAD
- Evidencia de adulteración de datos y/o resultados analíticos.
- Falta de control de calidad, según especificaciones, antes de la
liberación de los productos terminados para la venta.
- Falta de control
de calidad de materiales de partida y de materiales de envases y empaque.
- INHIBICION:
a. ADMINISTRACION E INFORMACION GENERAL
-
Ausencia del Director Técnico, del Co Director Técnico o del profesional /
persona responsable según organigrama estando la planta en actividad.
b.
RECURSOS HUMANOS
- Falta de independencia entre Control de Calidad y
Producción.
- Ausencia de responsable designado (perteneciente a la
empresa o contratado) de higiene y seguridad industrial.
c.
INSTALACIONES: Condiciones Generales
- Evidencia de acumulación de
residuos / materiales extraños que indique falta de limpieza en áreas de
fabricación.
- Inexistencia de sistema de filtración de aire para evitar
la contaminación del ambiente con materiales de partida y/o intermedios y/o
productos, que pueda generarse durante las actividades de producción.
-
Deficiente funcionamiento del sistema de manejo de aire que puede generar una
posible contaminación cruzada.
- Producción de productos diferentes, en
forma simultánea en un mismo ambiente que pueda conducir a mezclas o
contaminación cruzada entre ellos.
- Ausencia de áreas dedicadas y
autónomas para la producción de IFA altamente sensibilizantes tales como por
ejemplo penicilinas, cefalosporinas, ciertas hormonas, IFA
citostáticas/citotóxicas, IFA de naturaleza infecciosa e IFA de alta actividad
farmacológica/toxicidad.
- Producción de materiales no farmacéuticos
(por ej. |
|
Herbicidas y pesticidas) utilizando las mismas instalaciones y/o
equipamiento usado en la producción de IFA.
- Ausencia de vestuarios
generales de planta separados de las áreas de producción y control y/o falta de
provisión de la vestimenta de trabajo.
- Uso de las instalaciones para
fines no autorizados por la Autoridad Sanitaria competente.
d. SISTEMAS
E INSTALACIONES DE AGUA
- Calidad de agua reiteradamente fuera de
especificaciones internacionalmente reconocidas para la calidad de agua
requerida debido a deficiente mantenimiento u operación del sistema de
tratamiento.
e. DEPOSITOS
- Area de muestreo de materiales de
partida no separada o precauciones insuficientes para prevenir la contaminación
y la contaminación cruzada durante el muestreo de materiales de partida.
- Inadecuadas prácticas de manejo de productos en cuarentena, rechazados
o retirados del mercado que permitan su comercialización.
- Ausencia de
registros de distribución primaria de productos terminados.
f.
DOCUMENTACION DE LA PRODUCCION
- Falta de registros que evidencien el
uso adecuado de material de acondicionamiento codificado y no codificado
(incluyendo el almacenamiento, distribución, impresión y descarte).
-
Falta de identificación propia de materiales en proceso y de áreas de producción
generando una alta probabilidad de mezclas.
- Ausencia de documentación
que certifique la inscripción / habilitación por parte de la Autoridad Sanitaria
competente de los laboratorios terceristas contratados y los contratos
correspondientes.
g. CENTRAL DE PESADAS
- Falta de área
físicamente separada para central de pesadas
- Falta de sistemas para la
extracción localizada de polvos y filtración de aire.
h. PRODUCCION:
Productos Segregados
- Falta de independencia y autonomía de áreas de
producción de productos segregados, respecto de otras áreas de producción (ya
sea de productos segregados o no segregados).
- Uso de vestimenta no
exclusiva para la elaboración de estos productos.
i. PRODUCCION:
Operaciones
- Falta de plan de validación de procesos de producción.
j. |
|
CONTROL DE CALIDAD
- Falta la persona responsable asignada.
- El Departamento de Control de Calidad no es una unidad distinta e
independiente de producción, careciendo del real poder de decisión.
-
Para laboratorios de ensayo propios, falta de un programa de calificación,
calibración y mantenimiento de equipos y/o falta de un programa de preparación y
sistema de mantenimiento para estándares y para soluciones, y/o falta de
mantenimiento de registros del cumplimiento de estos programas.
- Los
métodos de control de principios activos no codificados no están incluidos en el
plan de validación.
- INHIBICION Y RETIRO DEL MERCADO:
CONTROL
DE CALIDAD
- Falta de un programa y/o procedimiento de reanálisis de
material de partida.
- En las especificaciones para los IFA no se
incluye un control de impurezas y de residuos de solventes.
- La fuente
de estándar de referencia primario no está documentada.
- INHIBICION DE
LINEA / AREA / LOTE:
a. INSTALACIONES: Condiciones Generales
-
Servicios y sistemas (por ejemplo vapor, gases, aire comprimido), que puedan
afectar la calidad del/los producto/s no incluidos en un Plan de Calificaciones
y/o no monitoreados.
- Ausencia de mantenimiento y de verificación
periódica del sistema de manejo de aire, como ser por ejemplo reemplazo de
filtros y monitoreo de presiones diferenciales.
- La limpieza de equipos
y áreas de producción n o está incluida en el plan de validaciones.
-
Falta de verificación de limpieza de áreas y equipos, cuando no ha sido
validada.
- Falta de limpieza de áreas entre el procesamiento de
distintos productos.
- Falta de limpieza entre el procesamiento de
distintos lotes del mismo producto, elaborados en días sucesivos, no avalado el
lapso mayor por una validación de limpieza.
- Instalaciones y servicios
con evidente falta de limpieza, ubicadas directamente encima de productos
expuestos o de los equipos de manufactura.
- Pisos, paredes y
cielorrasos, en áreas de manufactura, con evidencia de falta de limpieza.
- Existencia de drenajes en las áreas de elaboración aséptica y llenado
aséptico.
- Temperatura, humedad y/o condiciones de iluminación no
controladas o monitoreadas cuando se requiere y/o fuera de especificaciones.
b. |
|
SISTEMAS E INSTALACIONES DE AGUA: Agua Purificada
- No se hacen
ensayos microbiológicos los días de uso o con una frecuencia establecida
debidamente validada en el caso de sistemas de producción de agua purificada
continuos.
- No se hacen ensayos microbiológicos los días de uso en el
caso de sistemas de producción de agua purificada no continuos.
- No se
hacen ensayos físicoquímicos codificados en farmacopeas F.E., USP, en la FA
actualizada o según métodos alternativos validados para la liberación de cada
lote, en el caso de sistemas de producción de agua purificada no continuos.
- No se hacen análisis físicoquímicos diarios o con una frecuencia
establecida según las metodologías establecidas por las ediciones vigentes de la
F.E. o USP, o actualizada de la FA, o según métodos alternativos validados, en
el caso de sistemas de producción de agua purificada continuos.
-
Distribución de agua purificada a través de cañerías de material no sanitario.
c. SISTEMAS E INSTALACIONES DE AGUA: |
|
Agua Purificada Estéril
- Falta de mantenimiento de los sistemas de
obtención de agua purificada estéril.
- Sistemas de obtención agua
purificada estéril no acorde a lo codificado en las metodologías establecidas
por las ediciones vigentes de la FE o USP, o actualizada de la FA.
-
Utilización del agua purificada estéril conservada más allá de la jornada de
trabajo sin haberse mantenido a más de 70 °C o a menos de 4 °C y con
recirculación constante por un anillo hasta los puntos de uso.
-
Ausencia de plan de validación del almacenamiento a esa temperatura (más de 70
°C o a menos de 4 °C).
- No se hacen ensayos microbiológicos en los días
de uso o con una frecuencia establecida debidamente validada en el caso de
sistemas de producción de agua purificada estéril continuos.
- No se
hacen ensayos microbiológicos de cada lote en el caso de sistemas de producción
no continuos de agua purificada estéril.
- No se hacen ensayos
físicoquímicos codificados en las ediciones vigentes de farmacopeas (FE, USP, o
FA actualizada) o según métodos alternativos validados para la liberación de
cada lote, en el caso de sistemas de producción no continuos de agua purificada
estéril.
- No se hacen análisis físicoquímicos los días de uso según las
metodologías codificadas en las ediciones vigentes de la FE o USP, o actualizada
de la FA, o según métodos alternativos validados, en el caso de sistemas
continuos de producción de agua purificada estéril.
- Revalidación
inadecuada de los sistemas de obtención de agua purificada estéril luego de
efectuar cambios que puedan afectar la calidad de la misma.
d. SISTEMAS
E INSTALACIONES DE AGUA: |
|
Agua para Inyectables
- Falta de mantenimiento de los sistemas de
obtención de agua para inyectables.
- Sistemas de obtención de agua para
inyectables no acorde a lo codificado en las metodologías establecidas por las
ediciones vigentes de la FE o USP, o actualizada de la FA.
- Utilización
del agua para inyectables conservada más allá de la jornada de trabajo sin
haberse mantenido a más de 70 °C o a menos de 4 °C y con recirculación constante
por un anillo hasta los puntos de uso.
- Ausencia de plan de validación
del almacenamiento a esa temperatura (más de 70 °C o a menos de 4 °C).
-
No se hacen ensayos microbiológicos y de endotoxinas en los días de uso o con
una frecuencia establecida debidamente validada en el caso de sistemas de
producción de agua para inyectables continuos.
- No se hacen ensayos
microbiológicos y de endotoxinas de cada lote en el caso de sistemas de
producción no continuos de agua para inyectables.
- No se hacen ensayos
físicoquímicos codificados en las ediciones vigentes de farmacopeas (FE, USP, o
FA actualizada) o según métodos alternativos validados para la liberación de
cada lote, en el caso de sistemas de producción no continuos de agua para
inyectables.
- No se hacen análisis físicoquímicos los días de uso según
las metodologías codificadas en las ediciones vigentes de la FE o USP, o
actualizada de la FA, o según métodos alternativos validados, en el caso de
sistemas de producción de agua para inyectables continuos.
-
Revalidación inadecuada de los sistemas de obtención de agua para inyectables
luego de efectuar cambios que puedan afectar la calidad de la misma.
e.
CENTRAL DE PESADAS
- Falta de adecuación de la temperatura, humedad,
iluminación especial si lo requieren las drogas manipuladas.
f.
DOCUMENTACION DE LA PRODUCCION: |
|
Registro de Proceso de Lote
- Falta de PON que establezca medidas
para garantizar la trazabilidad de cada lote, en caso de fabricarse
simultáneamente diferentes lotes del mismo producto en una misma área.
-
Falta de liberación de equipos y áreas de producción entre distintas
elaboraciones o liberaciones no documentadas.
- Falta de control de los
instrumentos críticos de medición o falta de documentación de esos controles.
- Reprocesamiento o retrabajo no contemplados en PON de desvíos.
g. PRODUCCION: Equipamiento
- El equipamiento utilizado en
operaciones de fabricación complejas o de productos críticos, no está incluido
en el plan de calificaciones.
- Coexistencia de equipos en una misma
área cuando los procesos son abiertos.
- Los materiales empleados en la
construcción de los equipos no son compatibles con los principios activos que
entran en contacto con ellos.
- Falta de limpieza de elementos de
manipulación de drogas.
- El equipamiento para producción es de
características no sanitarias (material poroso, de difícil limpieza, liberador
de partículas, etc.).
h. PRODUCCION: Operaciones
- La
transferencia de graneles/semielaborados entre etapas de producción no se
realiza de forma de evitar la contaminación de los mismos.
- Los equipos
como estufas de secado, etc. contienen más de un producto al mismo tiempo con
posibilidad de contaminación / cruzada o mezcla.
- Realización de
actividades ajenas a la fabricación en áreas de fabricación.
-
Realización de actividades de fabricación en áreas ajenas a ese fin.
-
Existencia de recipientes abiertos, fuera de las áreas de producción,
conteniendo producto semielaborado.
i. PRODUCCION: IFA no Estériles
- Falta de monitoreo microbiológico y ambiental en áreas donde se
elaboran productos no estériles cuando el producto lo requiere.
j.
PRODUCCION: |
|
IFA Estériles
- Operaciones de llenado aséptico realizadas luego de
pruebas de llenado aséptico con medio de cultivo, en las condiciones normales de
trabajo, con resultados no satisfactorios.
- Ciclos de esterilización
basados en probabilidad de supervivencia microbiana no validada.
-
Sistemas de obtención de agua para inyectables no validados y/o con reiterada
evidencia de recuentos microbiológicos y/o valores de endotoxinas fuera de
especificaciones sin registro de acciones correctivas tomadas.
- Falta
de pruebas de llenado aséptico con medio de cultivo, en las condiciones normales
de trabajo y siempre que sea técnicamente factible, para demostrar la validación
de las operaciones de llenado aséptico.
- Ambientes no clasificados y no
controlados y falta de monitoreo de microorganismos viables durante la
elaboración de productos de llenado aséptico.
- Programa de sanitización
/ desinfección faltante o incompleto o existencia de desvíos microbiológicos
sostenidos.
- Falta de esterilización de los envases para productos
oftálmicos.
- Interpretación errónea de los resultados del llenado con
medios de cultivo o no realización de estos ensayos.
- En las áreas de
ambiente controlado la vestimenta no es la exigida para cada grado de aire.
- Número insuficiente de unidades llenadas durante el llenado con medios
de cultivo.
- El llenado con medios de cultivo no simula operaciones
reales.
- En las pruebas de llenado aséptico, no está demostrada la
capacidad del medio para favorecer el desarrollo de un amplio espectro de
microorganismos.
- No se realiza el ensayo de endotoxinas en el agua
para inyectables utilizada en el enjuague final de envases primarios y
componentes cuando dichos envases y componentes no son luego despirogenados.
- Falta de registradores continuos de tiempo y temperatura en los
equipos de despirogenado.
- Falta de área separada para el lavado,
esterilización y despirogenado de envases primarios.
- En las máquinas
lavadoras de envases primarios vacíos, no se utiliza agua para inyectables, al
menos para el último enjuague.
- Falta de validación de los ciclos de
despirogenado.
- Uso de vestimenta no exclusiva en las áreas de ambiente
controlado.
- El ingreso del personal al área de llenado no se realiza a
través |
|
de acceso directo desde el vestuario para áreas limpias.
- En los
ciclos de esterilización se usa vapor que contiene aditivos en un nivel tal que
puede ser causa de contaminación del producto o de los equipos.
- El
agua utilizada en los autoclaves para el enfriamiento mediante lluvia contiene
aditivos en un nivel tal que puede ser causa de contaminación del producto o de
los equipos.
- Falta de monitoreo microbiológico y ambiental en áreas
donde se elaboran IFA estériles.
- Falta de monitoreo microbiológico y
ambiental en cada operación aséptica.
- Volumen insuficiente de las
muestras de aire tomadas para la clasificación de áreas metodología de muestreo
inadecuada.
- Instalaciones o equipos no mantenidos para minimizar
contaminación / generación de partículas.
- Las áreas de ambiente
controlado no cumplen con la clasificación exigida.
- Falta de inyección
de aire filtrado en los vestuarios de las áreas de ambiente controlado.
- El vapor utilizado en la esterilización no es monitoreado para
asegurar que no contiene aditivos en cantidad tal que sea fuente de
contaminación del producto o de los equipos.
- Falta de PON que
establezca el número máximo de personal que puede estar presente en Areas
Limpias y asépticas mientras están en operación.
- La cantidad de
personal en las áreas limpias y asépticas, mientras están en operación, supera
al especificado en el PON.
- Incorporación de gases, sin previo paso por
filtro esterilizante, a soluciones esterilizadas.
k. CONTROL DE CALIDAD
- Para laboratorios de ensayo contratados, falta de un programa de
calificación, calibración y mantenimiento de equipos y/o falta de un programa de
preparación y sistema de mantenimiento para estándares y para soluciones, y/o
falta de mantenimiento de registros del cumplimiento de estos programas, en
todos los casos aquellos que involucren a los ensayos contratados.
I.
GARANTIA DE CALIDAD
- Revalidación de cualquier proceso que ha sufrido
una modificación crítica que pueda influir en la reproducibilidad del mismo y/o
en la calidad del producto final, no incluido en el plan de validaciones.
II. GARANTIA DE CALIDAD: |
|
Estabilidad
- Inexistencia de un programa de seguimiento de
estabilidad de los IFA comercializados.
- INHIBICION DE LINEA / AREA /
LOTE Y RETIRO DEL MERCADO:
a. DOCUMENTACION DE LA PRODUCCION:
Fórmula/Orden Maestra
- Falta de Fórmula Maestra.
- Fórmula
maestra no actualizada y/o no autorizada por el Director Técnico y Garantía de
Calidad para cada producto y tamaño de lote a fabricarse.
- No emisión
de órdenes de producción o existencia de órdenes de producción no coincidentes
con las fórmulas maestras según Disposición 2819/04 y sus actualizaciones.
b. DOCUMENTACION DE LA PRODUCCION: Registro de Proceso de Lote
-
El batch record muestra significativos errores de cálculo.
- Cambios en
las operaciones críticas no incluidos en el plan de validación o información no
disponible.
- Cambios en las operaciones críticas (comparados con los
documentos de producción maestra) no aprobados por Garantía de Calidad y
Dirección Técnica, o no documentados.
- Desviaciones no documentadas
durante las elaboraciones.
- Desviaciones no aprobadas por Garantía de
Calidad y/o Dirección Técnica.
- Discrepancias en los rendimientos y
conciliaciones no investigadas.
- No se documentan adecuadamente el uso
de materiales recuperados (Ej. Solventes).
c. DEPOSITOS
- Falta
de recaudos para el depósito y/o embalaje de productos terminados que requieran
cadena de frío.
- Distintos lotes de materia prima ingresados al mismo
tiempo y no muestreados y analizados independientemente.
- Productos
terminados liberados para su uso y elaborados con materias primas vencidas.
- Productos terminados liberados para su uso y elaborados con materias
primas con fecha de reanálisis vencida.
- Los registros de lotes de
mezclado no permiten trazabilidad retrospectiva hacia los lotes individuales que
dieron origen a la mezcla.
- Los intermediarios necesarios para procesos
posteriores no se almacenan bajo condiciones que aseguren su aptitud de uso.
- No se cuenta con un perfil de impurezas que permita comparar el lote
reelaborado con los lotes obtenidos por el proceso establecido.
d.
INSTALACIONES: |
|
Condiciones Generales
- Mal funcionamiento del sistema de manejo de
aire con evidencia de contaminación cruzada.
- Areas y/o equipos de
manufactura con evidencia de contaminación (polvos, hongos, restos de
producciones anteriores, etc.).
- Daños (agujeros, grietas o
descascaramiento de pintura) en paredes, piso y/o cielorrasos de áreas de
manufactura en los cuales el producto está expuesto.
e. SISTEMAS E
INSTALACIONES DE AGUA: Agua Purificada
- Etapas de aislamiento y
purificación final de IFA no estéril, pero que será utilizada en la elaboración
de productos estériles no inyectables, con calidad de agua menor que agua
purificada.
f. SISTEMAS E INSTALACIONES DE AGUA: Agua Purificada Estéril
- Etapas de aislamiento y purificación final de IFA estéril, que no será
utilizado en la elaboración de productos inyectables, con calidad menor que la
de agua purificada estéril.
g. SISTEMAS E INSTALACIONES DE AGUA: Agua
para Inyectables
- Etapas de aislamiento y purificación final de IFA
estéril o no estéril, destinado a la producción de un medicamento inyectable,
con calidad de agua menor que la de agua para inyectables.
- Etapas de
aislamiento y purificación final de IFA estéril y apirógeno, con calidad de agua
menor que la de agua para inyectables.
h. PRODUCCION: IFA Estériles
- Ausencia de ensayo de hermeticidad de contenedores de IFA estériles.
- Cada carga de estilización del IFA envasado no es considerada como un
lote separado para el ensayo de esterilidad.
i. CONTROL DE CALIDAD:
- Producto terminado liberado para su uso, con control de calidad
incompleto o con resultados de análisis que no se ajustan a las especificaciones
establecidas.
- Uso de materiales de partida sin autorización de control
de calidad.
- RETIRO DEL MERCADO:
a. PRODUCCION: Operaciones
- La información impresa o codificada en los envases primarios del lote
de producción no es legible y/o se destiñe y/o se borra con facilidad por
manipuleo.
- Falta de número de lote y fecha de vencimiento en los
envases primarios de los productos terminados.
b. |
|
CONTROL DE CALIDAD
- Número de muestras para ensayo de esterilidad
inferior al definido en la edición vigente de la Farmacopea Argentina o de las
farmacopeas reconocidas internacionalmente (FE, USP).
- Falta de control
de calidad individual de lotes y/o sub-lotes de producción.
- Productos
que caen fuera de especificaciones dentro de su período de vida útil.
-
No se realiza control de calidad en laboratorio propio, en el país, de IFA
importados según legislación vigente.
c. GARANTIA DE CALIDAD
-
Desviaciones no investigadas ni documentadas de conformidad con procedimientos
escritos.
d. GARANTIA DE CALIDAD: Estabilidad
- No son tomadas
acciones cuando los productos ya liberados para su comercialización caen fuera
de especificaciones dentro de su período de vida útil.
- No existen
programas de seguimiento de estabilidad relacionados con cambios en la
manufactura (formulación y/o cambios críticos en los métodos de elaboración) y/o
en los materiales de acondicionamiento primarios.
- MEDIDA CORRECTIVA
INMEDIATA:
a. RECURSOS HUMANOS
- Falta de organigrama.
-
De recurrirse a consultores, asesores de manufactura y control de intermediarios
No se llevan registros de nombre, dirección y calificaciones del consultor, y
tipo de servicio provisto por éste.
b. INSTALACIONES: Condiciones
Generales
- Drenajes de piso sin rejillas o tapas.
- Salidas
para líquidos y gases sin identificar.
- No existencia de normas o PON
para limitar el ingreso de personas no autorizadas a áreas restringidas.
- No cumplimiento de las normas o PON para limitar el ingreso de
personas no autorizadas a áreas restringidas.
- Falta de orden y/o
higiene en baños y vestuarios.
c. SISTEMAS E INSTALACIONES DE AGUA
- Falta de controles del agua potable
- Falta de PON de
mantenimiento y/o de procedimiento de manejo de sistema de agua.
d. |
|
DEPOSITOS
- Cuarentena física o informatizada accesible a personal
no autorizado.
- Area de cuarentena física no bien demarcada y/o no
respetada si no se dispone de un sistema de cuarentena informatizada.
-
Falta de verificación, según PON, en el ingreso de materiales.
-
Incompleta identificación de materiales de acondicionamiento primario y
secundario, materiales de partidas, productos intermediarios e IFA finales.
- Presencia de IFA vencidas junto a aquellas disponibles para la venta.
- Existencia de material de envase/empaque obsoleto o fuera de validez
no aislado e identificado.
- Falta dentro del depósito de sectores con
separación física real, seguridad y acceso restringido para IFA psicotrópicas y
estupefacientes.
e. DEVOLUCIONES
- No existe PON para el manejo
de productos devueltos.
f. DOCUMENTACION DE LA PRODUCCION:
-
Falta rotulación de las drogas pesadas o medidas que incluya nombre o código de
la materia prima y nombre o código del producto al que se destina.
-
Tiempo de retención de registros de proceso de lotes menor a un año después de
la fecha de vencimiento del producto.
- Registros de programas de
limpieza y sanitización incompletos.
- Correcciones en la documentación,
realizadas con corrector o goma de borrar y/o sin registro de fecha y firma.
- Fórmulas maestras verificadas por personal no autorizado.
-
Cambios no autorizados en los tamaños de lote.
- Desvíos durante el
acondicionamiento no investigados por personal calificado.
g.
PRODUCCION: Equipamiento
- Equipamiento defectuoso o fuera de uso
inadecuadamente rotulado o no retirado del área.
- Los equipos limpios
no están protegidos contra la contaminación.
- Falta de programa de
calibración de equipos de medida automáticos, mecánicos o electrónicos.
- Falta de bitácora de uso de equipos (log books).
- Equipos
ubicados en el exterior sin la debida protección del material.
h.
PRODUCCION: Operaciones
- Existencia de envases primarios sobrantes
codificados con número de lote y/o fecha de vencimiento no aislados ni
identificados.
- Acceso a los vestuarios específicos de áreas de
producción/ fraccionamiento sin la vestimenta protectora de planta.
i.
PRODUCCION: |
|
IFA Estériles
- Falta de evidencia documentada de destrucción de
material descartado (materiales de envase y empaque, etc.).
j. CONTROL
DE CALIDAD
- Almacenamiento de muestras fuera de sus especificaciones de
conservación.
- Utilización en pro ducción de lotes de materiales de
partida sin autorización de Control de Calidad.
- Especificaciones
incompletas y/o no aprobadas por Garantía de Calidad y/o Dirección Técnica.
- Ausencia de ensayos de materiales de acondicionamiento, sin que se
haya calificado a los proveedores.
- No se guardan muestras de retención
de IFA terminados y/o de Materiales de partida.
- MEDIDA CORRECTIVA
MEDIATA:
a. ADMINISTRACION E INFORMACION GENERAL
- Falta de
concordancia entre la estructura edilicia observada y el plano aprobado por la
Autoridad Sanitaria competente.
b. INSTALACIONES: Condiciones Generales
- La distancia entre equipos y paredes es insuficiente para permitir la
limpieza.
- La base de los equipos inmóviles no está debidamente fijada
a puntos de apoyo.
- Ausencia de Programa de Sanitización escrito aunque
las instalaciones se observan en adecuadas condiciones de limpieza.
-
Programa escrito de sanitización incompleto aunque las instalaciones se observan
en estado de limpieza aceptable.
- Ausencia de prevención contra la
entrada y/o proliferación de roedores, insectos, aves u otros animales.
- Si bien se observan daños en superficies, los productos no se
encuentran directamente expuestos a las mismas (ej. pared de depósito de
producto terminado con pintura descascarada).
- Falta de mantenimiento
en baños y vestuarios.
c. SISTEMAS E INSTALACIONES DE AGUA: Agua
Purificada
- No uso de agua potable (como calidad mínima) para el
enjuague final de los equipos usados en la elaboración de IFA no estériles y de
IFA destinados a la producción de medicamentos estériles.
- Falta de
mantenimiento de los sistemas de obtención de agua purificada, con calidad de
agua dentro de especificaciones.
d. RETIRO DE IFA DEL MERCADO
-
Falta de PON que establezca el sistema de retiro de productos del mercado o bien
el procedimiento no contempla la obligación de comunicación inmediata a la
Autoridad Sanitaria competente.
e. |
|
DOCUMENTACION DE LA PRODUCCION
- Manipulación de materias primas
realizada por personas no autorizadas.
- Falta de procedimiento escrito
para las operaciones de acondicionamiento.
f. PRODUCCION: Equipamiento
- Los reactores para la elaboración de líquidos y semisólidos no tienen
diseño/material sanitario.
g. PRODUCCION: IFA Estériles
- Falta
de PON para el control microbiológico de áreas limpias.
- No es tenida
en cuenta la carga microbiana para la validación de los ciclos de
esterilización.
- Lapsos de tiempos entre limpieza, esterilización, uso
de componentes, contenedores y equipos, no incluidos en el programa de
validaciones.
h. CONTROL DE CALIDAD
- No existen PON para el
muestreo, inspección y ensayo de materiales.
i. GARANTIA DE CALIDAD
- Ausencia de un sistema de control de cambios.
- Validación
incompleta de metodologías de análisis no codificadas.
- Falta de
programa de autoinspecciones, o programa de autoinspecciones que no abarca todas
las secciones de GMP o falta de registros o con registros incompletos.
-
No existe un sistema para el manejo de quejas y reclamos.
- Programa de
ensayo reducido puesto en práctica sin calificación de proveedores.
-
Calificación de proveedores no documentada.
- MEDIDA CORRECTIVA
PROGRAMADA:
a. RECURSOS HUMANOS
- Ausencia de programa y
registro de capacitación del personal en BPFyC.
b. INSTALACIONES:
Condiciones Generales
- El personal utiliza puertas de acceso directo
del exterior hacia áreas de producción y/o empaque.
c. DOCUMENTACION DE
LA PRODUCCION
- Procedimientos escritos incompletos para manejo de
materiales y productos.
- Procedimientos incompletos para las
operaciones de empaque.
d. PRODUCCION: Equipamiento
- Uso de
equipos menores no calificados para la manufactura de productos no críticos.
e. CONTROL DE CALIDAD
- Falta de ensayos de identificación,
realizados por el titular del producto, sobre los remanentes de materiales de
partida luego de su uso por terceros.
f. GARANTIA DE CALIDAD:
Estabilidad
- No se sigue el programa de seguimiento de estabilidad de
productos comercializados.
- No se controlan todos los parámetros que
pueden ser afectados por la estabilidad del producto.
g. GARANTIA DE
CALIDAD: Auditoría a Proveedores
- Falta de programa de calificación de
proveedores de material de partida inactiva y de materiales de acondicionamiento |
No hay comentarios:
Publicar un comentario
Haga su comentario aquí. El mismo será publicado pero no podrá ser respondido
Nota: solo los miembros de este blog pueden publicar comentarios.