PREGUNTAS Y RESPUESTAS SOBRE BIOFÁRMACOS

Fuente: Fifarma   ¿Qué tipo de productos investiga y desarrolla actualmente la industria farmacéutica innovadora? Las compañías farmacéuticas se dedican a investigar y desarrollar productos cuyos componentes activos se obtienen por síntesis química. Estos son los medicamentos que la gran mayoría de la población consume, que recetan los médicos y encontramos comúnmente en las farmacias. Desde hace algunos años las compañías de investigación se han dedicado además a la investigación y desarrollo de los llamados biofármacos que son medicamentos biológicos de última generación, hechos a partir de microorganismos vivos, de los cuales se obtienen sustancias idénticas o muy parecidas a las proteínas humanas. Los biofármacos son elaborados usando materia prima proveniente de dos orígenes. Componente activo de origen biológico: extraído de microorganismos, órganos y tejidos de origen vegetal o animal; células o fluidos de origen humano o animal y, Componente activo de origen biotecnológico: en general son proteínas que se obtienen a partir de células modificadas química o genéticamente para producirlas. ¿Cuál es la definición de biotecnología? La palabra biotecnología fue inicialmente acuñada en 1919 por el ingeniero húngaro Kart Ereky. En 1992, se estableció la definición estándar en el marco de la Convención sobre Diversidad Biológica: “cualquier aplicación tecnológica que usa sistemas biológicos, organismos vivos o sus derivados, para crear o modificar productos y procesos para usos específicos”. Esta definición fue más tarde ratificada por 168 países y aceptada por la FAO y la OMS. ¿Qué es un medicamento biotecnológico? Un medicamento biotecnológico es aquel cuyo principio activo es fabricado por un organismo vivo que ha sido modificado a través de la tecnología. Es relativamente reciente el desarrollo de la tecnología que permitió crear estos principios activos, denominada biotecnología, que se usa además del área farmacéutica en otras como por ejemplo, la agricultura. Los medicamentos biotecnológicos han abierto nuevas y promisorias posibilidades terapéuticas a diversas enfermedades en los últimos años. ¿Qué mecanismo de acción distintivo tienen los medicamentos biotecnológicos? El principio activo de un medicamento biotecnológico, en general es una proteína. Estas pueden ser copia de la natural que necesita el paciente o también puede ser una proteína que reacciona con moléculas naturales que están causando la patología. El mecanismo de acción de las proteínas, es muy específico y depende de la estructura tridimensional de la molécula que es sumamente compleja. El principio activo biotecnológico ¿en qué se diferencia del de una entidad química obtenida por síntesis química? Las diferencias son: el tamaño de la molécula, que es de un orden de magnitud 100 veces mayor. Al aumentar la cantidad de átomos de la molécula, aumenta progresivamente la complejidad y las posibles ubicaciones en el espacio que dan lugar a estructuras tridimensionales con diferente actividad. es altamente dependiente del proceso de fabricación de la sustancia activa, del organismo modificado que lo produce y de la gran cantidad de parámetros en que se cultiva. Al ser generado por organismos vivos no es predecible el efecto que el cambio de un parámetro pueda tener sobre el medicamento resultante. depende fuertemente del proceso de purificación pues se produce junto a muchas otras proteínas celulares y además se encuentra junto a todos los ingredientes del medio de cultivo. son moléculas relativamente inestables y pueden modificarse junto con su actividad en cualquier etapa incluyendo (en) el llenado y terminación del medicamento. son moléculas tanto ellas como otras relacionadas que se generan en el proceso o aparecen como producto de degradación que pueden generar reacciones inmunogénicas de alto impacto en la efectividad como en los efectos adversos. ¿Qué garantías tiene un medicamento biotecnológico en cuanto a su actividad farmacológica? El desarrollo de los medicamentos innovadores requiere un proceso de fabricación con todos los parámetros definidos, desde el banco celular a partir del cual se fabrica, los medios de cultivo, las materias primas, los proveedores, los procesos de purificación, los equipos utilizados, los controles a realizar y gran cantidad de variables  del proceso. Con este proceso validado, tanto en lo científico como en las especificaciones regulatorias, se prepara el producto y con él se realizan los estudios preclínicos y clínicos controlados en fases I, II y III para demostrar su seguridad y eficacia para la indicación propuesta, sin los cuales no puede ni debe ser aprobado su registro. La garantía está dada por el fabricante y aprobada por la autoridad regulatoria que en el proceso de registrar el medicamento, verifica la seguridad, la eficacia, inmunogenicidad, calidad y potencia. ¿Por qué se dice que el proceso es el producto? Mediante la biotecnología se ha pasado a productos de mayor vida media, excelente actividad terapéutica y gran seguridad. La base de la fabricación de biotecnológicos son células que se preparan y seleccionan para que elaboren la proteína terapéutica buscada. Para que el proceso de fabricación sea reproducible debe conocerse cabalmente el proceso y los datos de seguridad y eficacia preclínicos y clínicos. Solo esto permite definir un sistema de control de calidad adecuado. Las pruebas de calidad para un producto de síntesis química son en promedio 10. Para un biotecnológico más de 200. Esto da una idea de la complejidad de la manufactura que está llena de pasos críticos. Por eso los expertos sostienen que “el producto es el proceso”. El proceso determina un producto único imposible de reproducir si no se replican exactamente las mismas etapas, variables y tiempos probados y validados. Por esto, internacionalmente se reconoce que es imposible que existan genéricos o biogenéricos para los biomedicamentos. ¿Cómo deben ser los estudios clínicos que se han de realizar para garantizar la seguridad y eficacia de un medicamento biotecnológico? Los productos biotecnológicos  innovadores deben demostrar seguridad y eficacia a través de estudios pre-clínicos y clínicos. Los estudios clínicos se clasifican en fase I, II y III previo al registro, estos deben ser controlados, multicentro y randomizados. Estos estudios se acuerdan con las autoridades regulatorias según lo que es necesario demostrar. La dimensión del estudio, y el protocolo, deben asegurar la generación de resultados válidos, estadísticamente significativos. Estos se rigen por normas internacionales muy estrictas para proteger al paciente. Luego de la aprobación se hacen estudios clínicos fase IV y farmacovigilancia, también bajo estricta supervisión de las Autoridades Regulatorias. ¿Se puede copiar un medicamento biotecnológico? No es posible copiar un medicamento biotecnológico con la pretensión de obtener otro que pueda asegurar que tenga las mismas propiedades farmacológicas. La mayoría de los productos biotecnológicos son moléculas complejas y heterogéneas, muy difíciles de identificar y caracterizar, a diferencia de las moléculas químicas de estructura conocida. Además es muy difícil probar la bioequivalencia entre proteínas debido a la variabilidad de los niveles sanguíneos a distintos tiempos luego de su administración. Es relativamente fácil copiar una molécula pequeña de síntesis química, pero no es posible copiar un producto biotecnológico pues el complejo proceso por el cual se obtiene no es reproducible. Por ello ninguna autoridad sanitaria acepta el término bio-genérico. La mayoría de las autoridades sanitarias, como la de USA, Unión Europea, Japón, Suiza, Canadá, Australia, Brasil y Venezuela, no permiten utilizar el mismo procedimiento vigente para registrar copias de moléculas químicas que para presuntas copias de biotecnológicos. El tema se ha estudiado profundamente desde hace años y, hasta el momento, solamente Europa tiene una regulación específica para Biosimilares, con requerimientos que debe aprobar para cada tipo de molécula y cuenta actualmente con guías solamente para un número restringido de moléculas. Algunas autoridades sanitarias, no han actualizado aun sus regulaciones permitiendo que se registren copias por los mismos procedimientos de las copias de medicamentos de síntesis química. ¿Hay copias exactas de productos biotecnológicos? ¿Son estos similares a los innovadores? No puede haber copias exactas de productos biotecnológicos, ni en Latinoamérica ni en ningún país del mundo. No hay forma de que dos fabricantes elaboren productos que sean iguales. La ausencia de elementos esenciales como materiales de referencia, historia de los lotes del ingrediente activo, y la falta de acceso a los datos de los controles en proceso,  hacen imposible la comparación. También hay limitadas publicaciones sobre los métodos analíticos validados y como se correlacionan los resultados con el producto desarrollado. Dada la complejidad y heterogenicidad de las proteínas obtenidas por biotecnología, es significativamente más complejo compararlas con una copia que a una molécula pequeña no biotecnológica. Aún, los métodos analíticos tienen limitaciones para caracterizar completamente un medicamento biológico, por lo que se necesitan estudios clínicos y pre clínicos para demostrar la seguridad y eficacia similar del nuevo producto así como fueron necesarios para el producto de referencia, incluyendo evaluación del potencial inmunogénico del nuevo producto si dice ser igual a un producto innovador. ¿Cuales son los riesgos a que se exponen los pacientes si no se realizan estudios clínicos con el producto copia? La seguridad de los pacientes es el elemento crucial que debe protegerse. Si la comparación analítica presenta diferencias en sus resultados, puede haber diferencias clínicas por cambios en la sustancia activa, su pureza, los productos de degradación o contaminantes que sean detectables por métodos analíticos. Cambios en la estructura del principio activo o sus productos relacionados pueden tener efectos antagónicos o diferentes del original. También hay posibilidad de riesgo para la salud de los pacientes aun cuando la copia no presente diferencias detectables por métodos analíticos disponibles, debido a la respuestas inmunológicas, por ejemplo por la producción de anticuerpos neutralizantes, que pueden causar diversos efectos. Estos cambios incluyen el principio activo en sí, su estructura molecular, solubilidad y propiedades así como cambios que afecten sus propiedades farmacológicas. También puede haber  diversos efectos debidos a las diferencias en la composición, ya que se trata de procesos y proveedores distintos. Otra causa que ha provocado diferencias clínicas es la formulación del medicamento. Estas diferencias en la respuesta clínica pueden aparecer en la mayoría de los pacientes o en unos pocos y como la actividad inmunológica no es predecible siempre deben realizarse estudios clínicos para cada producto antes de someter ese producto a registro. En Latinoamérica, donde por falta de actualización de las legislaciones, hay copias de productos biotecnológicos que se han aprobado sin evaluar su seguridad y eficacia, ¿se han reportado efectos adversos relacionados? El manejo de la farmacovigilancia varía con los países, pero en general en la región lamentablemente su desarrollo es un tema pendiente. Los eventos adversos comprendiendo reporte de reacciones adversas y de fallas de calidad, aún no son cubiertos adecuadamente. Por tanto, los efectos adversos y las fallas de calidad que se puedan presentar, quedan encubiertos con las patologías mismas que pudieran tener los pacientes. ¿Qué exige EMEA a un biosimilar? EMEA, reconociendo la complejidad de los productos biotecnológicos, no permite el procedimiento de registros de genéricos para estos productos. Los expertos europeos han analizado y la EMEA ha aprobado las guías que establecen las exigencias para cuatro moléculas, Insulina, Hormona de Crecimiento, Eritropoietina y Factor Estimulante de Colonias de Granulocitos. Estas guías individuales, caso por caso, definen como se debe comparar la calidad del pretendido biosimilar respecto al producto de referencia, los estudios inmunológicos, pre-clínicos y clínicos que se deben realizar con el biosimilar. Se han definido criterios para que estos estudios tengan significación estadística y las características necesarias para evaluar adecuadamente tales productos. Esto significa que la evaluación es producto a producto, y cada caso un hecho nuevo. FDA aprobó una hormona de crecimiento de un no innovador. ¿Qué significa eso? Efectivamente, FDA aprobó una hormona de crecimiento de un no innovador pero señaló taxativamente que dicha hormona no era un genérico biológico. Señaló que no era terapéuticamente equivalente y por lo tanto no era un sustituto de las hormonas de crecimiento aprobadas. Caracterizó al producto como “follow-on protein product”. FDA no tiene regulación aún definida y al producto aprobado como “follow-on” se le exigieron estudios clínicos propios que también le fueron exigidos en Europa. EMEA ¿ha negado la aprobación de algún biosimilar? Sí. Una empresa presentó a registro una copia de interferón alfa -2a. El comité de Productos Medicinales de EMEA, basado en importantes diferencias detectadas al comparar con el original recomendó rechazar la autorización de comercialización. EMEA tuvo en cuenta los insuficientes datos de estabilidad, la existencia de impurezas y que el proceso de fabricación no estaba validado. Pese a que la empresa copiadora presentó un estudio clínico que demostraba que los pacientes con Hepatitis C respondieron al tratamiento, se vieron diferencias después, ya que más pacientes volvieron a tener la enfermedad y presentaron más efectos secundarios al comparar con el tratamiento con el original. ¿Los productos biotecnológicos son intercambiables? Cuando se comparan productos innovadores, cada uno tiene sus datos independientes y cada uno su proceso. Por tanto estos productos no se pueden considerar intercambiables. Son alternativas terapéuticas abiertas al juicio de los médicos tratantes. Si el producto no es innovador con mayor razón no es intercambiable. Por eso, la prescripción de los productos biotecnológicos  por denominación común internacional (DCI) no aplica en biotecnológicos y, hasta tanto esto pueda resolverse, su prescripción debe realizarse por su nombre comercial o marca. En resumen, toda alternativa terapéutica en biofármacos debe respaldarse en sus propios desarrollos y en particular en sus propios estudios clínicos.